Cell新文章：揭示囊性纖維化潛在治療靶點

　　來自歐洲分子生物學實驗室(EMBL)、德國雷根斯堡大學和葡萄牙里斯本大學的科學家們，發現了囊性纖維化的一個有前景的潛在藥物靶點，并揭示了一大組從前未顯示與該疾病相關的基因，還演示了一種新的篩查技術是如何幫助鑒別出新的藥物靶點的。他們的研究工作發表在9月12日的《細胞》(Cell)雜志上，

　　囊性纖維化是一種由單基因CFTR突變引起的遺傳性疾病。這些突變可引起各種器官出現問題，最為顯著的是引起肺內層異常分泌濃稠粘液。這可導致復發性的危及生命的肺部感染，使得患者呼吸越來越困難。據估計，在歐洲每2500-6000名新生兒就有1人受累于這一疾病。

　　在囊性纖維化患者中，突變導致CFTR無法執行正常功能。這意味著，CFTR會喪失對一種叫做上皮鈉通道(ENaC)的蛋白的控制能力。脫離 CFTR的控制，EnaC會過度活化，肺臟中的細胞會吸收過多的鈉。隨著水跟隨鈉進入到肺臟中，患者氣道中的粘液會變得越來越濃稠，并且肺內層脫水。迄今為止科學家們已發現大概2000種CFTR突變，目前唯一可得到的、直接對抗囊性纖維化相關突變得到藥物只對其中3%的攜帶一種特異突變的患者有效。

　　因此，如果你正在尋找一種更有效的方法來對抗囊性纖維化，那么找到一種治療能夠對EnaC起作用，而非嘗試去糾正大量的CFTR突變似乎是一種好的選擇。然而不幸地是，抑制EnaC的藥物主要是研發用于治療高血壓，而并不能很好地轉換用于治療囊性纖維化，它們對于囊性纖維化的效應不能夠持續很長時間。因此，EMBL、雷根斯堡大學和里斯本大學大學的科學家們開始著手尋找替代策略。

　　EMBL的Rainer Pepperkok 說：“在我們的篩查中，我們嘗試模擬了一次藥物治療。我們嘗試抑制一個基因，看看EnaC是否會受到抑制。”

　　從一個包含大約7000個基因的清單開始，科學家們采用遺傳學結合自動操控顯微鏡系統地沉默每個基因，并分析了其如何影響EnaC。他們發現當受到抑制時有700多個基因導致了EnaC活性下調，其中包括許多過去無人知道與這一過程相關的基因。其中他們發現了一個叫做DGKi的基因。當他們在來自囊性纖維化患者的肺細胞中測試抑制DGKi.的化合物時，科學家們發現它似乎是一個非常有前景的藥物靶點。

　　里斯本大學的Margarida Amaral說：“抑制DGKi似乎逆轉了囊性纖維化的效應，但卻沒有完全阻斷EnaC。事實上，抑制DGKi減少EnaC的活性，就足以使細胞恢復正常，而太多則會引起諸如肺水腫等其他問題。”

　　這些有希望的研究結果已經引起了制藥行業的興趣，并且研究人員也為DGKi作為藥物靶點申請了ZL，他們熱切期盼深入探索這一問題，尋找既能夠強有力抑制DGKi且不會引發副作用的分子。

　　雷根斯堡大學Karl Kunzelmann 說：“我們的研究結果是令人鼓舞的，但目前還處于初期階段。我們的細胞中具有DGKi，它是我們所需要的，因為我們必須確保這些藥物不會引起身體其他部位的問題。”