Cell雜志最受關注的五篇文章（4月）

　　論文的通訊作者、BIDMC癌癥中心腫瘤學家、哈佛醫學院醫學副教授Gerburg Wulf說：“這項研究證實了PI3K作為一個主要的調控因子整合了癌細胞的結構和它的代謝。”糖分解與細胞結構是如何協調的？Wulf說，答案是一個驚人簡單的生物物理機制。

　　Wulf解釋道：“在正常細胞中，來自外部的信號會激活高度組織化及靈活的細胞骨架。細胞骨架并不是靜態的，而是由纖維束動態組裝而成，纖維束不斷地周轉（turnover），分解能量分子ATP以維持細胞的形狀。”這些纖維是由肌動蛋白（actin）所構成，Wulf研究小組發現當PI3K激活時，ATP會分解加速，肌動蛋白纖維瓦解，釋放出醛縮酶（aldolase）。

　　“就像鳥兒坐在電話線上一樣，這些酶坐在肌動蛋白纖維上。如果切斷電話線鳥兒會飛走。同樣地，當肌動蛋白纖維分解時，醛縮酶會脫落。我們發現這一‘脫落’過程激活了醛縮酶，加速了糖酵解。”

　　A Common Embryonic Origin of Stem Cells Drives Developmental and Adult Neurogenesis

　　科學家們曾經認為，哺乳動物成年后已經具備了所有神經元。但是60年代的研究發現，在成人大腦的某些部位仍會產生新神經元。90年代的開創性研究幫助確定了它們的起源和功能。

　　最新Cell雜志發表的一篇報道指出，在小鼠身上，單一的神經祖細胞譜系有助于胚胎、早期出生和成年后海馬神經發生，并且，這些細胞在一生中不斷產生。

　　“從概念上講，這表明我們的大腦有能力持續改進、適應和將新細胞融入到電路之中，”賓夕法尼亞大學醫學院的文章通訊作者Hongjun Song說。“這是非常重要的，因為眾所周知，海馬對學習、記憶和情緒調節很重要。”

　　神經發生最初被認為有兩個階段：發育階段，主要發生在胚胎和短暫的出生后，在這個階段，神經元由干細胞產生，干細胞形成整個神經系統的循環。成年神經發生被認為起源于一組專門的神經干細胞群體，這些干細胞被“擱置”并與胚胎發生期間產生的神經元的前體不同。新研究結果證明，事實并不是那么簡單。

　　在目前的研究中，研究人員標記了小鼠大腦發育早期階段的前體神經干細胞。然后，他們在整個發育過程中和成年期跟蹤細胞譜系。結果，在動物的整個生命周期中，新的帶有前體細胞標簽的神經干細胞不斷產生。

　　RNA-seq和ATAC-seq分析被用來確認譜系中擁有共同分子標記和相同發育動力學的所有細胞。

　　“早期研究表明，大腦的特定部位，如嗅球和海馬可以產生神經元，”Song說。“直到現在，還不清楚這是怎么發生的。我們首次在哺乳動物大腦中證明，發育從一開始就在進行中，而且這一過程是持續一生的連續過程。”

　　Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching

　　清華大學生命學院施一公教授研究組就剪接體的機理與結構研究，于《細胞》（Cell）期刊發表題為《催化激活狀態的酵母剪接體結構揭示RNA剪接分支反應的機理》（Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching）的科研論文，揭示了剪接體第一步剪接反應前的瞬變狀態——催化激活剪接體（catalytically activated spliceosome，定義為“B*復合物”）4個不同構象的高分辨率三維結構，這是目前RNA剪接循環中最后一個未被解析的基本狀態。

　　至此，施一公研究組成為世界上首個、也是唯一一個成功捕獲并解析了RNA剪接過程中所有完全組裝剪接體高分辨率三維結構系列成果的團隊。該文報道的這4個同一狀態卻不同構象的剪接體結構，整體分辨率為2.9埃-3.8埃，核心區域的分辨率高達2.7埃，是目前報道的最高分辨率剪接體結構，該結構首次揭示了第一步剪接反應發生過程中的動態變化，展現了剪接因子對于剪接反應發生的重要作用，第一次從結構信息中回答了剪接體對不同pre-mRNA底物識別的特異性等重要科學問題。

　　Human Pluripotency Is Initiated and Preserved by a Unique Subset of Founder Cells

　　加拿大麥克馬斯特大學的一個研究小組在人類干細胞中發現了一個獨特的細胞亞群，這些細胞似乎可以指示周圍細胞如何發育和生長。

　　研究人員將其命名為“Kingpin”細胞，這類細胞的發現，以及鑒定細胞的過程，將為科學家們開辟一條新的研究道路，幫助我們更好的了解癌細胞的生長，以及人類干細胞如何做出決定的作用機制。

　　這一研究成果公布在4月12日的Cell雜志上。

　　領導這一研究的麥克馬斯特大學干細胞和癌癥研究所主任Mick Bhatia說：“我們發現了一個不為人知的細胞群，它似乎是維持和培育所有其他細胞所需干細胞生態系統的‘帶頭大哥'”。

　　“這類人體多能干細胞具有非常不同的基因組，遵循不同的遺傳規則，對不同類型的信號做出反應。”

　　居然存在多能干細胞以上的“帶頭大哥”細胞

　　Profiling of Pluripotency Factors in Single Cells and Early Embryos

　　美國匹茲堡大學生命科學學院，麻省大學醫學院的研究人員利用一種開創性新方法：uliCUT＆RUN繪制了少量細胞（包括單細胞）和單個植入前胚胎的染色質上轉錄因子和DNA結合蛋白圖譜。

　　這一研究成果公布在4月4日的Cell雜志上，由美國匹茲堡大學生命科學學院的Sarah Hainer和麻省大學醫學院的Thomas G. Fazzio領導完成。

　　CUT＆RUN是一種類似于廣泛使用的染色質免疫沉淀（ChIP）技術的方法，這種方法能確定染色質上的蛋白質定位。然而，目前用于DNA結合蛋白的全基因組作圖方法需要數萬，甚至數百萬個細胞，因此在體內完成DNA結合蛋白的作圖十分受限——許多生物學重要意義的細胞群中的細胞數量都不大。

　　CUT＆RUN最初于2017年得以改善，可以成功應用于1,000多個細胞群。在最新研究中，Hainer和Fazzio試圖進一步改進這項技術，終于首次成功在單細胞和單個植入前小鼠胚胎中完成了全基因組作用因子的圖譜。

　　他們將這種技術命名為超低輸入CUT和RUN（ultra-low input CUT&RUN，uliCUT＆RUN），實驗證明，在大多數細胞中只有一小部分轉錄因子結合位點被占據，因此證實了多細胞實驗所進行的檢測，而且研究還表明，uliCUT＆RUN可以檢測轉錄因子與細胞發育或疾病關鍵稀有細胞群的結合。

　　“通過將定位研究推進到單細胞和單個胚胎水平，未來的研究可以聚焦于細胞異質性和有限生物樣品的研究，”Hainer說，“通常，組織樣品中細胞數和細胞純度之間的平衡，會不利于ChIP-seq分析純化組織特異性細胞群。 而uliCUT＆RUN從50個細胞中獲得因子結合圖譜的能力與高細胞數的圖譜高度重疊，因此幾乎可以從任何可用的樣本進行繪圖。”