Cell雜志12月最受關注的八篇文章

　　Cell創刊于1974年，現已成為世界自然科學研究領域最著名的期刊之一，并陸續發行了十幾種姊妹刊，在各自專業領域里均占據著舉足輕重的地位。Cell以發表具有重要意義的原創性科研報告為主，許多生命科學領域最重要的發現都發表在Cell上。本月《Cell》前十名下載論文為：

　　A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins

　　在人體中，蛋白質執行著幾乎所有我們需要的生物進程，如果蛋白質功能出現問題就會導致許多疾病。為了研究蛋白質的功能，研究人員需要將其從細胞中剔除，然后分析這樣導致的后果。目前比較常用的方法是CRISPR-Cas基因組編輯和RNA干擾技術，這兩種分別針對于DNA和RNA的水平。但是這些方法對蛋白質的影響是間接的，需要時間的。

　　近期來自德國和英國的科學家們提出了一種叫做 Trim-Away 的新方法， Trim-Away可以直接快速剔除任何細胞類型中的蛋白質。這種方法的一大優勢在于可以區分蛋白質的不同變體，因此也為疾病的治療打開了一扇新的門。

　　這一研究成果公布在11月16日的Cell雜志上。文章的通訊作者，德國馬普生物物理化學研究所Melina Schuh表示，“利用Trim-Away，我們第一次可以在任何類型細胞中直接靶向任何蛋白。這種方法非常簡單，可以在幾分鐘內剔除蛋白質，而且比基因組編輯或RNAi技術要快得多，這兩種方法通常需要幾個小時甚至幾天的時間才能剔除蛋白，這給了細胞時間去發展用于補償的機制，有時就會掩蓋實際效應。此外，基因組編輯和RNAi并不適用于研究長時間存在的蛋白，和原代細胞中的蛋白，現在利用Trim-Away，我們就可以填補這個空白了。

　　“現在理論上，我們可以從體內獲取任何細胞，然后迅速破壞細胞內的蛋白質，立即研究這對細胞過程的影響”，文章的第一作者Dean Clift補充說。超越CRISPR的新技術，直接靶向細胞蛋白

　　Hallmarks of Cancer: The Next Generation

　　這篇綜述性文章的重要性可從其長期占據榜單中窺見一斑：Weinberg教授繼之前的癌癥綜述后，又發表了一篇升級版綜述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，這篇同樣也是與Douglas Hanahan合作的論文長達29頁，簡述了最近10年腫瘤學中的熱點和進展，包括細胞自噬、腫瘤干細胞、腫瘤微環境等等，并且將原有的腫瘤細胞六大特征擴增到了十個，這十個特征分別是：

　　自給自足生長信號（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生長信號的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗細胞死亡(Resisting Cell Death)；潛力無限的復制能力(Limitless Replicative Potential)；持續的血管生成(Sustained Angiogenesis)；組織浸潤和轉移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毀(Avoiding Immune Destruction)；促進腫瘤的炎癥（Tumor Promotion Inflammation）； 細胞能量異常（Deregulating Cellular Energetics）；基因組不穩定和突變（Genome Instability and Mutation）。

　　Drastic Genome Reduction in an Herbivore’s Pectinolytic Symbiont

　　《Cell》雜志最近發表了有關昆蟲共生細菌的新功能，這些細菌實際上已經發育成為了昆蟲的組成部分。

　　文章一作、埃默里大學生物系博后學者Hassan Salem在生物學家Nicole Gerardo實驗室工作。他們專門研究昆蟲微生物相互作用進化生態學。該實驗室結合基因組學等實驗方法，目的是了解有益和有害微生物如何與宿主建立并維持關系。

　　人類腸道容納了1萬種細菌，這些微生物群落既可以從微生物角度研究它們的遺傳特征，也可以動態地反映環境變化。例如，在城市居住的人體內的微生物與在野外狩獵的人體內的微生物通常具有不同特點。

　　與人類不同的是，昆蟲的生活環境一般較為恒定，它們可作為研究微生物與宿主之間共生關系的簡單模型。

　　Salem對一種名為Cassida rubiginosa的龜甲蟲非常癡迷。他在德國Max Planck研究所讀博期間看過已故共生系統研究先驅Paul Buchner寫的一本有關Cassida rubiginosa的書。“書中寫到，與大多數食葉甲蟲不同，Cassida rubiginosa擁有與眾不同的填滿細菌的囊狀器官，”Salem在查找過去的文獻資料時發現。“由于過去缺乏高分辨率的顯微設備，也沒有基因組測序技術，所以他們沒能對這些神秘微生物的功能發表評論。”因為讀博期間看了一本舊書，于是發表了一篇《Cell》文章

　　Structure of the Post-catalytic Spliceosome from Saccharomyces cerevisiae

　　清華大學施一公教授研究組一直致力于捕捉RNA剪接過程中處于不同動態變化的剪接體結構，從而從分子層面闡釋RNA剪接的工作機理。

　　在11月16日公布的Cell雜志上，這一研究組再次發表研究論文：Structure of the Post-catalytic Spliceosome from Saccharomyces cerevisiae，公布了一個來自釀酒酵母的P復合物（分辨率為3.6?）的冷凍電鏡結構。兩個月前，施一公教授研究組也在Cell雜志上發文，報道了RNA剪接循環中剪接體最后一個狀態的高分辨率三維結構，這也是這一研究組今年在Cell雜志上發表的第三篇文章，他們在一步步完成剪接體的拼圖。

　　Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis

　　Max Planck生化研究所（MPIB）和Ludwig-Maximilians大學（LMU）的科學家報道，除了阿爾茲海默癥、帕金森癥和亨廷頓病等神經變性疾病情況下的蛋白質聚集會對細胞功能造成損害，正常細胞中，持續制造的異常聚集傾向蛋白也會造成細胞呼吸系統局部故障。除非能被降解去除，否則偏愛躲在線粒體中的聚集物最終會阻礙細胞能量生產。

　　《Cell》文章報道，研究人員發現了細胞管理這種有毒聚集現象的質量控制系統。

　　錯誤折疊的蛋白質或有缺陷的模板通常具有黏性，喜歡聚集在一起。這種錯誤的蛋白質積累被認為與許多疾病進程有關。細胞自有的質量控制系統可以檢測并迅速破壞有缺陷的蛋白質。

　　蛋白質由核糖體生成，當核糖體遇到受損模板而出現停頓時，錯誤折疊就可能隨之而來。如果這種核糖體相關質量控制機器（ribosome-associated quality control machinery，RQC）工作不順暢的話，有缺陷的蛋白就會被排放到細胞質中，積累形成毒性聚集物。《Cell》發現新細胞程序

　　Combined Social and Spatial Coding in a Descending Projection from the Prefrontal Cortex

　　Ilana Witten是普林斯頓神經科學研究所的心理學助理教授，她的研究領域并不包括大腦空間學習。但是，在她的研究團隊調查老鼠如何交際時，意外地發現大腦社交區域和空間學習區域竟然關系緊密。

　　“前額葉皮層竟然還跟社會行為有關？我們當時壓根不相信這是真的，”Witten說。這篇最新發表在《Cell》的文章將為自閉癥、精神分裂癥或癡呆等社會行為障礙治療提供新途徑。

　　大多數社交行為研究（如攻擊性、性行為和母性行為等）多集中在尋找相關大腦硬件回路。這篇文章提供了一個不同的視角：社會行為的神經基礎。

　　這項研究指示出，未來通過檢查自閉癥小鼠模型的社交和學習差異的神經基礎，也許能揭示自閉癥的源頭是來自軀體性原因還是社交學習能力不足。

　　在實驗中，Witten和她的團隊制造2只小鼠獨處的社交機會，其中社交“目標小鼠”活動受限，“測試小鼠”可以自由選擇是否與目標友好地“溝通”，如理毛或嗅嗅等行為活動。本科生發表《Cell》文章：一條意料之外的大腦回路

　　Ancestral Circuits for the Coordinated Modulation of Brain State

　　美國國家衛生研究院撥款1億6900萬美元實施了名為“BRAIN Initiative（應用先進革新神經技術推進大腦研究倡議，簡稱BRAIN計劃）”的項目，今年這一項目加大了力度，重點開發了解神經回路功能、捕捉大腦動態活動的新工具和新技術。

　　來自哥倫比亞大學，NIH國家心理健康研究所（NIMH）主任Joshua Gordon博士領導的一個研究組利用一種未來也許能在多個領域應用的新分子技術，發現了幫助我們人體大腦維持警覺性或警惕性的這種大腦狀態的神經元基礎。其中引人注目的是，在斑馬魚和小鼠中，也有同樣的細胞類型和神經環路用于維持警覺活躍狀態，這些物種在數百萬年前開始了分支進化，這表明人類大腦的這種類似狀態對于生存至關重要。特殊大腦狀態的神經元基礎

　　Defining a Cancer Dependency Map

　　Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening

　　這是兩篇同系列文章，Broad研究院和諾華生物醫學研究所的研究人員在《Cell》雜志上發表兩篇獨立文章，繪制了全面的癌癥依賴性圖譜。

　　利用全基因組RNA干擾篩查，兩個研究小組敲除了數百個癌細胞系中的數千個基因。通過觀察哪些細胞能夠存活，研究人員能夠估計癌細胞是否依賴于沉默的基因。他們表示，這種依賴性有助于確定藥物靶點。

　　在第一篇文章中，Broad的團隊沉默了501個細胞系中的17,000多個基因，這些細胞代表了20多種癌癥。經過40天的傳代，細胞被送去測序，以評估哪些shRNA被細胞群體消耗。

　　在第二篇文章中，諾華生物醫學研究所的研究人員利用相似方法敲除了398個癌細胞系中的7,837個基因。平均而言，每個基因使用了20種不同的RNAi試劑，以便增強結果的可信度，讓研究人員準確鑒定基因沉默的影響。