Cell|DanR.Littman組發現新型致病性Th17細胞誘導蛋白

　　Th17細胞和生成IL17的T細胞在組織穩態和疾病中具有復雜而多樣的功能。這類細胞在黏膜屏障中扮演重要的角色，介導機體免受病原菌和真菌的侵擾，并能夠調節微生物群穩態，然而Th17細胞也在多種免疫性疾病中驅動疾病發生【1】。Th17細胞在執行維持組織穩態功能時，能夠維持上皮細胞屏障的完整性；Th17細胞在一些自身免疫性疾病中則表現出有害的炎癥性功能【2】。

　　目前的發現指出炎癥性疾病誘導的Th17細胞的特性類似于Th1細胞，需要IL1β與IL23的輔助。在體外培養維持組織穩態的Th17細胞則需要TGF-β和IL6或者IL21（激活STAT3）的刺激。如何很好地區分兩種情況下的Th17細胞仍不清楚。

　　2019年12月19日，來自美國紐約大學的Dan R. Littman課題組在Cell上發表了題為“Serum Amyloid A Proteins Induce Pathogenic Th17 Cells and Promote Inflammatory Disease”文章。該課題組發現血清淀粉樣蛋白（serum amyloid A proteins SAAs）能夠代替TGF-β誘導Th17細胞朝炎癥性疾病誘導方向分化，介導炎性腸病和EAE（實驗性自身免疫性腦脊髓炎）疾病。

　　SAAs家族是一類急性反應期蛋白，包括四個成員SAA1-4。SAA1-3在炎癥環境中誘導表達，SAA4則不受炎癥調控而組成性表達。該課題組在2009年發現分段絲狀細菌（SFB）刺激腸道上皮細胞局部分泌SAA1和SAA2。SAAs直接增強局部Th17細胞功能。在Th17介導的自身免疫性疾病，包括類風濕性關節炎、CD、UC、多發性硬化癥以及多種類型的腫瘤中，SAA1和SAA2的血清濃度明顯上升。

　　IL6并不能單獨體外成功誘導Th17細胞，需要TGF-β的協助。作者發現IL6+SAA1，再加上TGF-β的中和抗體能夠促進細胞表達IL-17A和IL-17F。IL6+SAA1（Th17-SAA1）培養條件下的RORγt的表達水平類似于IL6+TGF-β（Th17-TGF β）培養條件的水平。

　　為了探究二者的區別，作者進行了RNA-seq和GSEA分析。結果發現Th17-SAA1的基因表達譜趨向于“致病性”的特性。SAA1能使Th17細胞對炎癥因子反應更為敏感。SAA1誘導更高水平的il23r的表達，給與IL23刺激時STAT3激活水平更高。作者發現在人類中SAAs也促進Th17細胞分化，SAAs的表達程度與IBD患者的疾病程度以及TNF-α抗體治療的敏感性相關。

　　作者接下來構建了SAA1-3三敲除的小鼠（SAATKO）進行體內實驗發現SAAs并不會影響在小鼠處于靜息狀態的Th17細胞的分化。進一步用疾病模型發現SAAs驅動IL-10非依賴型結腸炎模型中的致病性Th細胞反應。利用另一種疾病模型EAE發現SAA1/2最先在肝臟表達上升。在疾病最嚴重的時期，SAA1/2也發現定位在淋巴結，而SAA3則主要在中樞神經系統中的小膠質細胞和單核細胞誘導來的巨噬細胞中檢測到。作者又利用SAA1/2敲除（SAADKO）和SAA3敲除（SAA3KO）小鼠構建EAE模型發現SAADKO小鼠表現出延遲疾病發作，而不是SAA3KO小鼠。作者用T細胞過繼轉移EAE模型檢測SAAs在EAE中的作用。作者將MOG肽段特異性2D2 TCR 轉基因T細胞誘導分化為Th17-TGF β細胞，用IL-23處理后，這類細胞更容易誘導EAE模型。利用此類細胞過繼轉移至SAAs敲除的小鼠中發現SAA3KO小鼠并不會出現EAE疾病，浸潤入CNS的TH17細胞和IL-17A陽性的細胞較少。作者利用肝臟組成性表達SAA1（導致血清SAA1含量明顯上升）的小鼠（Alb -CreTg；Rosa26Saa1 或者liverSAA1 小鼠）進行同樣的實驗發現此類小鼠則表現出更為嚴重的EAE疾病。這些表明小膠質細胞和單核細胞產生的SAA3是炎性部位Th17細胞浸潤所必需的，而肝臟產生的SAA1也能夠促進Th17細胞介導的自身免疫反應。

　　本研究首次報道SAAs賦予Th17細胞致病性，參與調控Th17在疾病和組織穩態中的平衡。SAA調節Th17細胞應答的闡明也將有助于改善炎癥性疾病的治療方法。

　　參考文獻

　　1. Honda, K., and Littman, D.R. (2016). The microbiota in adaptive immunehomeostasis and disease. Nature 535, 75–84.

　　2. Stockinger, B., and Omenetti, S. (2017). The dichotomous nature of Thelper 17 cells. Nat. Rev. Immunol. 17, 535–544.