CellGenom:揭示“僵尸”癌細胞自我復蘇重新增殖擴散機制

突變的細胞能通過將自己快速翻轉為一種稱之為衰老的活性降低狀態來阻斷癌癥的擴散，然而，癌癥基因則能通過促使這些細胞復活的方式來進行“報復”以便癌細胞能再次復制。目前，研究人員對于促使衰老細胞（有時稱之為僵尸細胞）復蘇的機制僅僅理解了一部分，近日，一篇發表在國際雜志Cell Genomics上題為“Escape from oncogene-induced senescence is controlled by POU2F2 and memorized by chromatin scars”的研究報告中，來自羅格斯大學等機構的科學家們通過研究追蹤了結直腸癌復蘇自身從而得以增殖擴散的過程及機制，研究者認為，這一過程在其它腫瘤類型中也是非常相似的。

Ricardo Iván Martínez-Zamudio教授說道，一旦細胞開始發生癌變，其就會快速復制從而誘發衰老；然而，一旦細胞變得衰老，其通常就會開始制造一種特殊蛋白來幫助細胞擺脫衰老。研究的下一個階段就是觀察是否藥物能靶向作用這一蛋白，研究人員想通過研究發現一種特殊物質能與這種蛋白結合并阻止其與其它蛋白質向結合，以便這些細胞能保持在衰老狀態且并不進行復制。

文章中，研究人員通過分析培養皿中培養細胞的進展來開始這項研究，隨后他們在來自真實的結腸癌患者的組織樣本中進行研究證實了他們的研究發現；研究結果表明，細胞進入和離開衰老期是由相同類型的蛋白質AP1轉錄因子所預先編碼和介導的，這些蛋白質不僅能刺激細胞進入衰老期，而且還能通過促進必要的蛋白質相互作用來促進其脫離衰老期。研究者發現，POU2F2或許能作為促使細胞逃脫衰老期的關鍵蛋白，同時其還在結直腸癌的發生過程中扮演著重要角色，過表達POU2F2以及增加POU2F2蛋白質的活性往往與細胞炎癥和增殖以及患者生存率的下降有關，POU2F2往往被認為參與到了多種癌癥的進展過程中，且是一種可行的藥物靶點。

揭示“僵尸”癌細胞自我復蘇重新開始增殖和擴散的分子機制。

圖片來源：Cell Genomics (2023). DOI:10.1016/j.xgen.2023.100293

研究人員表示，任何一種能防止細胞脫離衰老期的策略或許都有幫助，一組組織樣本就顯示出了細胞處于衰老狀態而并非允許其逃脫衰老期的基因特征，而且這些患者相比細胞逃脫衰老期的患者而言更易于在癌癥中存活下來。隨后研究人員利用一種稱之為時間分辨多組學分析的技術追蹤了從細胞衰老到逃脫的進展過程，這或許就能促使他們觀察到哪些基因處于開啟和關閉的狀態，以及隨著時間延續哪些蛋白質會變得越來越不常見。

一旦這種技術發現AP1轉錄因子在細胞逃脫衰老狀態前會變得特別活躍，研究人員就關閉了能創造這種蛋白的基因，結果發現，細胞就不能再恢復活力并開始增殖了。研究者Martínez-Zamudio說道，機體能促使讓細胞完全殺死自己而不是通過下調來進入衰老階段的方式來保護自身抵御某些腫瘤類型的發生。研究人員并不完全確定為何這不是一種更常見的反應，或許是因為殺滅大量連續的細胞會在重要的組織中產生“漏洞”，但機體更喜歡衰老而并非細胞死亡，并能以此作為抵御很多實體瘤發生的防護機制，因此研究人員就幫助這種防御工作讓其井然有序地進行下去。

綜上，本文研究結果支持了一種特殊模型，其中POU2F2蛋白能利用細胞衰老逃避所必須的預先編碼的增強子景觀，同時研究者還揭示了POU2F2和SACS（衰老相關的染色質疤痕，senescence-associated chromatin scar）基因特征或許能作為診斷和預后潛能的重要生物標志物。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Ricardo Iván Martínez-Zamudio,Alketa Stefa, José Américo Nabuco Leva Ferreira Freitas, et al.Escape from oncogene-induced senescence is controlled by POU2F2 and memorized by chromatin scars, Cell Genomics (2023). DOI:10.1016/j.xgen.2023.100293