Cell：兩項研究聚焦“超級增強子”

　　近日，麻省理工白頭研究所和哈佛丹娜法伯癌癥研究所以及冷泉港實驗室這三家知名的研究機構的科學家驚訝地發現，一組稱作“超級增強子”( super-enhancer)的強有力基因調控子，它們控制了細胞的狀態和特性。相關兩個研究論文刊登在了近期出版的《細胞》(Cell)雜志上。

　　研究發現，健康細胞利用這些超級增強子來控制負責細胞功能和發育轉換(例如從胚胎干細胞轉換為神經細胞)的基因，而癌細胞能夠裝配自身的超級增強子，過度表達癌基因，導致侵襲性腫瘤。

　　研究人員一直驚嘆細胞控制的復雜性，在構成人體的各種各樣細胞中，數百萬的增強子控制著數以萬計的基因。因此，發現只有數百的超級增強子控制了賦予每個細胞特性和功能的大多數關鍵基因，并且這些特異的控制在癌癥和其他疾病中遭到了劫持，是令人感到驚喜的。

　　研究人員在正常細胞中確立了一個基因調控模型，這一模型似乎遠沒有以前所認為的那么復雜，且更易解析。到目前為止，包括近期記述的 ENCODE(DNA元件百科全書)計劃在內的大量研究，已經在哺乳動物細胞中鑒別出了超過一百萬個控制基因表達的增強子或“開關”。破解每個開關的精確功能和靶基因將是一個艱巨的任務，而研究人員發現了一條捷徑，來解析控制回路的核心基因。他們證實，只有數百個特異開關即所謂的“超級增強子”控制了實際上賦予每個細胞獨特性的重要基因。

　　這一觀點的奇妙之處在于它非常簡單。對于每個細胞特別重要的那些基因受到這些特化增強子的調控。在發育過程中這些超級增強子特別迅速地發生改變，因此在發育過程中失去老的超級增強子，建立新的超級增強子，驅動了細胞身份(cell identity)的變化。

　　研究人員表示，細胞身份的改變可能以這些超級增強子作為開始和結束，這些超級增強子非常的強有力，但也對環境的改變極其的敏感。事實上，隨著分化起始，活化的超級增強子被關閉，受到新建立的超級增強子控制的基因表達程序發生改變。這一過程使得我們更深入地認識了解了，一個受精卵最終產生超過一萬億個人體細胞的機制。發現這些超級增強子，有望幫助我們解析所有人類細胞的調控線路，包括癌細胞。

　　科學家們沿著多發性骨髓瘤(MM)細胞的基因組，繪制出了超級增強子的定位圖譜。他們發現區域中的超級增強子與已知的致癌基因有關聯，其中包括臭名昭著的MYC癌基因。結果表明，這些MM細胞正形成自身的超級增強子，來驅動它們的原癌基因危險性的過表達。并且，這一現象并不局限于MM細胞，因為研究人員在非小細胞肺癌和多形性膠質母細胞瘤中也發現了重要腫瘤基因上的超級增強子。

　　在觀察發現敏感的超級增強子在環境中遭受破壞機制后，研究人員推測，在癌基因超速運轉的癌細胞中這一敏感性有可能代表了一個脆弱點。哈佛丹娜法伯癌癥研究所曾經開發了一種實驗性藥物JQ1，并曾經在MMZ細胞中證實JQ1選擇性抑制了MYC的表達。然而對于JQ1抑制MYC的確切機制卻一直不清楚。研究發現，其尤其強烈地抑制了MYC超級增強子。

　　研究人員表示，在患者腫瘤中鑒別超級增強子，以及開發新療法破壞它們對于重要癌基因的調控，展望這一前景很難不讓人感到興奮。超級增強子有可能成為鑒別重要基因基因的生物標記物，幫助指引開發出治療新方法。這一基因調控超級增強子模式對于整個人類疾病狀態具有重要的意義。