Figure 3. Artemether Increases GABA-Receptor Signaling in a Cells
前面找到了藥物，也找到了藥靶，這里開始探討藥靶機理了。大家注意細節，圖的標題寫的是青蒿素。而文章中標題是gephyrin。Gephyrin的相關實驗放在了增補資料中。原因很簡單，Gephyrin的相關實驗創新性不大，而藥物與藥靶下游的信號通路是新關系，創新性大，放正文。因為Gephyrin與GABA受體相關，所以這幅圖做了一堆電生理。說明藥物可以改變下游信號分子。
大家注意，藥物干預和藥靶干預，檢測下游，不是所有下游分子都是一致的。因為藥物可能會有其他靶點。這篇cell也沒有把兩者的數據同時展示。
Figure 4. Hormone Secretion Controls Pancreatic Cell-type Stability
這篇文章主要是想探討α和β的轉換。第四幅圖探討了藥物對細胞類型的作用。青蒿素可能可以抑制α的表型。
Figure 5. Artemether Increases b Cell Mass In Vivo
第四幅圖表明青蒿素可能可以抑制α的表型，那么是否可以促進β表型呢。直接上動物實驗。大家看實驗設計，把GFP接在胰高血糖素啟動子后面，以GFP觀察α細胞的多少。把mCherry接在胰島素啟動子后面，以mCherry觀察β細胞的多少。發現青蒿素處理后，動物上α細胞減少，β細胞增多（增補資料里面）。（藥效評價-動物實驗）
看正常動物還不夠，建疾病模型。把caspase-8構建在了胰島素啟動子后面。這樣加入一個二聚物，β細胞就凋亡了。模擬I型糖尿病。在這個模型中加入青蒿素，然后根據紅色細胞的多少來評估青蒿素可以增加β細胞。
然后在小鼠上也進行了實驗，發現青蒿素也可以增加β細胞，并且證明增加的β細胞來源于α細胞。實驗設計很巧妙。
Figure 6. Artemether Affects a Cell Identity in Human a Cells
前面做的都是動物的細胞，第六幅圖是用人的原代細胞，探討了青蒿素與其下游信號分子的關系。雖然前面在動物細胞中做了大量蛋白組和轉錄組的工作，這里人的細胞中，又做了大量轉錄組的工作。
Figure 7. Artemether Enhances Insulin Secretion in Human Islets
最后探討了青蒿素在人的細胞中對胰島素分泌的作用。（藥效評價-細胞實驗）
這篇文章雖然是發在cell上，但大家可以看到在分子機理上，Gephyrin的相關實驗做得并不多。沒有細致探討Gephyrin與ARX的關系。但是，亮點在于青蒿素這個藥物，其對胰島細胞α和β間的轉化作用。
如果這篇文章，青蒿素與Gephyrin不是直接互作，其他數據的質量是達不到cell要求的。不過，尋找藥物直接互作的靶點，很難。另外，一般這類文章是nature medicine，這篇發了cell。估計是疾病的重要性。
中醫中講究“陰陽”，胰島中α和β可看作一對陰陽。胰島素和胰高血糖素也是一對陰陽。開發新藥，可以從中醫的方子中看看藥材，從藥材中去尋找新藥。至于五年后，如何根據有效單體開發分子組方新藥，保留中藥復方多靶點的優點。參考中醫理論。
藥物如何篩選，新功能基因如何篩選。參考本文第一幅圖的思路。確定細胞模型和檢測指標。細胞模型一定是細胞株細胞系。檢測指標，可以是跟本文一樣用分子指標，也可以用行為指標，比如增殖凋亡。至于平臺，就是季博經常講的，功能高通量平臺。這個平臺本來是用來篩選藥物的，只不過現在我們有現成的基因操作文庫（過表達，干擾，cas9），就拿來進行新功能基因篩選了。
總結
一、藥效評估
細胞實驗：先在動物細胞株，后在人的原代細胞。
動物實驗：斑馬魚和小鼠。
二、藥物機理-藥靶鑒定
1、臨床相關性：動物上檢測。
2、藥靶功能（與下面功能回復實驗一起）
3、藥物與藥靶相關性
分子相關性：藥物上調Gephyrin，主要是直接互作。
功能相關性：直接回復實驗。
4、藥靶機制：GABA受體及下游信號分子。