Cell：新研究揭示抗體的一種意料之外的作用機制

　　在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學等研究機構的研究人員通過研究從由冠狀病毒引起的嚴重急性呼吸綜合征（SARS）或中東呼吸綜合征（MERS）的幸存者中分離出的人單克隆抗體，揭示出令人吃驚的抵抗致命病毒的免疫防御策略。針對這些高度強效的抗體的原子和分子信息可能為阻止這些嚴重的有時是致命性的肺部感染提供新的見解。相關研究結果于2019年1月31日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Unexpected Receptor Functional Mimicry Elucidates Activation of Coronavirus Fusion”。論文通訊作者為華盛頓大學醫學院生物化學系的David Veesler。論文第一作者為華盛頓大學醫學院生物化學系的Alexandra Walls和Xiaoli Xiong。

　　當前，還沒有針對6種能夠感染人類的冠狀病毒的疫苗或特異性療法。這些冠狀病毒中的一些僅引起常見的感冒樣癥狀，但是其他的冠狀病毒引起致死性肺炎。過去在幾個國家發生的致命性疫情預示著冠狀病毒介導的大流行病是有可能發生的。

　　此外，對蝙蝠中冠狀病毒的遺傳監測，以及MERS冠狀病毒（MERS-CoV）在單峰駱駝中自然流行的事實表明，之前爆發的疫情可能并非是不常見的。動物/人類物種屏障可能會再次被跨越，并在未來導致新型冠狀病毒出現。

　　作為預期和準備計劃的一部分，世界各地的傳染病科學家們正在努力開發一種抗冠狀病毒庫。Veesler及其團隊正試圖了解SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和MERS-CoV如何感染人類，以及它們的存在如何引起免疫系統的反應。他們對中和抗體如何靶向冠狀病毒的細胞侵襲復合物特別感興趣。

　　冠狀病毒具有多功能性的表面刺突，這些由刺突糖蛋白（spike glycoprotein）組成的刺突識別和結合位于宿主細胞表面上的受體。它們隨后將病毒和細胞膜融合在一起。冠狀病毒使用三聚體刺突糖蛋白作為它們的分子入侵工具。

　　這些刺突糖蛋白密集地裝飾在冠狀病毒的表面上。刺突糖蛋白是冠狀病毒感染性和致病性的關鍵。它們是中和抗體的作用靶標，也是亞單位疫苗設計的重點。

　　Veesler團隊之前已研究了冠狀病毒刺突在這種膜融合反應發生之前和之后的結構狀態。他們觀察到了刺突糖蛋白發生大量的構象變化。然而，關于這種膜融合級聯反應激活的細節仍然是不清楚的。

　　在這項新的研究中，通過使用低溫電鏡和其他的強大技術，這些研究人員對來自SARS和MERS幸存者的中和性單克隆抗體在分子水平上如何抑制這兩種冠狀病毒（SARS-CoV和MERS-CoV）提供了新的見解。他們的發現也有助于闡明冠狀病毒膜融合激活的不尋常性質。

　　這些研究人員發現來自SARS和MERS幸存者的中和性單克隆抗體都能阻止各自的病毒刺突與宿主細胞膜上的受體之間的相互作用。來自SARS幸存者的中和性單克隆抗體還具有某種意想不到的作用：它在功能上模擬受體結合并誘導病毒刺突經歷構象變化，從而導致膜融合。這種觸發似乎是由一種分子棘輪機制（molecular ratcheting mechanism）驅動的。

　　這些研究人員指出，“這一發現是功能模擬的一個前所未有的例子：抗體通過再現受體的作用來激活膜融合。”

　　這項研究使用分子成像來描述SARS和MERS冠狀病毒刺突糖蛋白在與各自單克隆抗體形成的復合物中的結構。

　　這些研究人員還提供了在整個病毒環境下修飾這些刺突糖蛋白的碳水化合物藍圖。冠狀病毒利用這一策略來掩蓋它們的融合復合物中的脆弱部分，從而限制抗體接觸到這種脆弱部分，并且僅在識別和感染宿主細胞時才將它暴露出來。