在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院和丹娜-法伯癌癥研究所等研究機構的研究人員研究了另一種細胞特征---RNA表達模式---是否影響藥物反應，并可用于識別腫瘤可能易受影響的治療。
在過去的幾十年里，科學家們在了解能夠驅動癌癥產生的基因突變方面取得了巨大的進展。對于某些類型的癌癥，這些發現已經導致了針對特定突變的藥物的開發。然而，仍有許多類型的癌癥沒有這種靶向療法。
在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院和丹娜-法伯癌癥研究所等研究機構的研究人員研究了另一種細胞特征---RNA表達模式---是否影響藥物反應，以及是否可用于識別腫瘤敏感的治療方法。相關研究結果發表在2021年12月9日的Cell期刊上，論文標題為“Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer”。
在這項針對胰腺癌細胞的新研究中，這些作者確定了三種典型的RNA表達狀態，并發現了它們對多種癌癥藥物的敏感性存在差異。他們還發現，改變腫瘤微環境可以促使腫瘤細胞從一種狀態轉變為另一種狀態，這可能提供了一種使它們更易受某種特定藥物影響的方法。
論文共同通訊作者、麻省理工學院醫學工程與科學研究所核心成員Alex Shalek說，“我們在這篇論文中所展示的是，癌細胞狀態在對它所在的微環境作出反應方面是可塑的，并對藥物敏感性有巨大的影響。這為思考藥物開發以及如何為個性化患者選擇藥物開辟了新的領域。”
細胞狀態
對癌細胞的基因組進行測序可以發現與癌癥有關的突變，但識別這些突變并不總是提供可以采取行動來治療特定腫瘤的信息。為了產生可用于幫助選擇更有針對性的治療方法的額外數據，這些作者尋求單細胞RNA測序的幫助，這種測序揭示了每個細胞在某一時刻正在表達的基因。
論文共同第一作者、麻省理工學院研究生Andrew Navia說，“有很多情況下，遺傳學是非常重要的，你可以開發這些非常精確地靶向突變或易位的藥物。但在許多情況下，僅僅是突變并不能給你提供一種有效的方法來靶向癌細胞而不會靶向健康的細胞。”
在這項新的研究中，這些作者分析了來自胰腺導管腺癌（PDAC）的細胞。目前很少有治療胰腺腫瘤的靶向藥物，因此大多數患者接受的化療藥物最初可能有效，但往往隨著腫瘤的耐藥性出現而停止發揮作用。他們利用單細胞RNA測序技術，分析了來自胰腺癌患者的大約25例轉移性腫瘤樣本。
以前對胰腺腫瘤細胞RNA的分析揭示了兩大類細胞狀態：基底樣細胞狀態，這是一種更具侵襲性的狀態，以及經典狀態。在這項新的研究中，這些作者發現了第三種狀態，它似乎是這兩種狀態的中間狀態。他們說，癌細胞在從經典狀態過渡到基底樣細胞狀態時可能會經過第三種狀態。
這些作者還發現，癌細胞的生長環境在決定它的細胞狀態方面起著關鍵作用。在這項新的研究中，他們利用每名患者的活組織樣本培育出相匹配的“類器官”，即微小的癌癥聚集體。這類類器官通常被用于精準醫療管道，為個性化患者的腫瘤進行建模，以幫助確定可能對這些人有用的藥物。
當把個體內單細胞資料與匹配的體外類器官模型進行比較時，這些作者發現相比于直接來自同一患者的癌細胞，類器官經常以不同的RNA狀態存在。Shalek說，“我們在原始腫瘤及其模型中看到了相同的DNA突變，但是當我們開始檢查它們在RNA水平上的樣子時，我們發現它們非常、非常不同。”
他說，這表明腫瘤的狀態可能受到其生長條件的影響，而不僅僅是其遺傳學。這些作者還發現，他們可以通過改變生長條件來驅動癌細胞在不同的狀態之間切換，即便是長期建立的細胞系模型，也是如此。比如，用TGF-beta處理癌細胞，會促使它們進入更具侵襲性的基底樣狀態，而在培養皿中取走TGF-beta則會促使它們恢復到經典狀態。
這些作者說，處于這些狀態中的每一種癌細胞都依賴于不同的細胞信號通路來生存，因此了解細胞狀態對于選擇正確的藥物來治療某種特定的腫瘤至關重要。
Navia說，“當我們開始研究藥物敏感性時，明顯發現同樣的模型被推到不同的狀態對藥物的反應會非常不同。當我們考慮選擇藥物和避免耐藥性時，這些特定狀態的敏感性變得至關重要。如果你不知道正確的狀態，你可能會選擇完全錯誤的化合物并試圖靶向錯誤的途徑。如果你不考慮可塑性，癌癥可能只是暫時的反應，直到它的細胞改變狀態。”
靶向治療
這些研究結果表明，進一步分析遺傳學、細胞狀態和腫瘤微環境之間的相互作用可能有助于科學家們開發有效靶向每名患者腫瘤的新藥物。
論文共同第一作者、麻省理工學院博士后研究員Peter Winter說，“我們并沒有抹去幾十年來對癌癥作為一種遺傳疾病的理解，但我們肯定地說，我們需要更好地理解遺傳學和細胞狀態之間的交集。細胞狀態絕對與某些模型的潛在敏感性有關系，因此也與患者對特定藥物的敏感性有關系。”
癌細胞可以通過改變它們所在的微環境中的信號從一種狀態被驅動到另一種狀態，這一發現提出了一種可能性，即通過治療改變腫瘤微環境，以一種可預測的方式將癌細胞鎖定在一種特定的狀態中，然后給予一種單獨的藥物來靶向這種鎖定的狀態并提高治療效果。
這些作者如今正在進行更大的藥物篩選，以衡量每種藥物如何影響不同狀態的胰腺癌細胞。他們還在研究其他類型的癌癥，以確定這些癌細胞是否也能夠在不同的狀態之間轉換，以應對它們所在微環境的變化。