Cell：遺傳性疾病的驚人發現

　　最近的研究表明，我們人類和其他哺乳動物的基因組被劃分為大的功能單位，稱為拓撲相關結構域（TAD）。TAD是非常長的DNA片段，包含一個或多個基因及其調控元件。TAD的一個重要功能是形成基因調控的獨立區域，同時，將它們與鄰近區域隔離開來。最近，根據三種人類罕見疾病，德國馬克斯普朗克分子遺傳學研究所和柏林夏洛蒂醫科大學的科學家已經證明，TAD邊界的變化，可顯著破壞相關基因的調控。因此，TAD對于基因的正常功能是至關重要的。這些研究結果表明，遺傳性疾病可能不僅是由編碼基因本身引起的，而且可能是由遠離這些基因的非編碼區變化引起，這是令人驚訝的。相關研究結果發表在五月份的《Cell》雜志。

　　人類基因組包含大約20,000個蛋白質編碼基因。令人驚訝的是，只有一毫米長的秀麗隱桿線蟲（C. elegans），擁有幾乎跟人類相同數量的基因，但卻與人類的生物復雜性不同。這是因為人類能夠更好地發揮其遺傳潛力，首先通過修改基因產物，其次通過使用具有不同功能的相同基因。延伸閱讀：PLOS：線蟲發育時序的關鍵調節因子。

　　這需要高度的調控，因為身體的每個細胞都含有相同的遺傳信息。科學家估計，人類基因組中大約有40%致力于基因調控。然而，目前尚不清楚它是如何確保“哪個調控因子影響——或不影響哪個基因”。

　　TAD——拓撲相關結構域，在這方面發揮了關鍵作用：TAD是DNA片段，在其中DNA形成了包含組蛋白、調節蛋白和轉錄因子的大型三維結構。每個TAD包含一個或多個基因連同其所有的調控元件。它們的結構在進化上是保守的，可能存在于不同的細胞類型以及各種物種中。一段TAD內的調控元件只能在“它們”的TAD中起作用；相反，在鄰近TAD中的基因不受它們的影響。一個TAD與另一個的分離是如何實現的，還有待于證明，但有越來越多的證據表明，所謂的邊界元件可阻止TAD之間的聯系。

　　最近，馬克斯普朗克分子遺傳學研究所和柏林夏洛蒂醫科大學的科學家們，根據三種不同的人類遺傳性疾病，調查了TAD在疾病發生關聯中的重要性。他們發現，變化——特別是在TAD界限的變化，可以導致基因調控的重大障礙，引發有關的疾病。研究結果表明，由于這種更高級別的基因組架構，疾病可能不僅是由編碼基因本身變化引起的，而且也可能由遠離那些基因的非編碼區變化引起。

　　在他們的研究中，研究人員集中在三種不同的罕見疾病，這些疾病影響手和腳的骨骼。短指癥——手指和腳趾的遺傳性縮短；多趾畸形——患者長出額外的手指或腳趾；并趾患者——幾個手指或腳趾融合在一起。所有這三種疾病都有遺傳因素，并出現在胚胎發育過程中。

　　研究人員發現，這三種疾病是由于基因組中的不同結構變化引起的，如缺失、重復或倒置。在一段缺失中，大段的DNA缺失；在重置情況下，DNA片段增加了一倍；在倒置情況下，大段DNA序列是翻轉的。這些變化可通過改變或刪除TAD邊界而破壞有關區域的TADS結構。

　　開展這項研究的MPIMP研究組組長Stefan Mundlos解釋說：“基因組的結構變化是遺傳病的一個常見原因。因此，確定這些疾病的診斷標準，就包括搜索這樣的變化。然而，所發現的變化往往是難以解釋的，而且它們是否真的就是疾病的根本原因，也不清楚。”因此，研究人員將在人類疾病中發現的遺傳變化轉移到小鼠基因組。為此，他們使用了一種改良的CRISPR/Cas技術（該研究組以前開發的）。這可讓他們在很短的時間內，在小鼠基因組中誘導較大的結構變化。他表示：“我們的研究結果證明，這些人類疾病是由基因組的變化引起的：基因組發生改變的小鼠，表現出與患者相同的癥狀。”

　　直到現在，科學家們一直認為，基因功能的缺失，肯定是由基因本身或基因組調控單位的變化引起的，所謂的增強子，控制著基因的活性。然而，這項研究的結果表明，一個基因的環境，對距離幾百萬個堿基遠的一個基因的正常功能，也有極大的影響。

　　Mundlos解釋說：“DNA可以被想象成一個長螺紋，被一堵墻分成不同的部分或TAD。一個片段中的所有元件——基因、調控因子、轉錄因子、聚合酶等等，可以自由地相互作用。墻壁將這些片段分離，并保護他們不受鄰近活動的影響。然而，個別墻壁可能被結構變化拆除或移位。反過來，這會改變TAD，突然之間，通常嚴格分開的元件之間能夠相互作用。因此，基因可能被誤調控，例如，導致我們一直在研究的畸形。“因此，這項研究對基因組變化引起疾病的機制，提出了新的見解。