DNA甲基化在腫瘤發生中的作用

越來越多的研究表明，在腫瘤形成過程中包含兩大類機制。一個是通過DNA核苷酸序列改變而形成突變，即遺傳學機制。腫瘤作為一種遺傳學疾病在分子生物學領域已經得到證實。另外一個就是表觀遺傳學(epigenetics)機制，即不依賴DNA序列改變導致基因表達水平的變化，它在腫瘤形成過程中的作用越來越受到重視。遺傳學與表觀遺傳學兩種機制相互交叉存在，共同促進了腫瘤的形成。

在腫瘤的發生過程中，調控細胞基因表達的程序經常被打破。腫瘤細胞的DNA低甲基化狀態及HAT、HDAC之間的平衡常發生改變。因此，對三者之間的平衡關系進行深入研究，有利于明確基因調控的確切分子機制，對闡明及阻斷腫瘤發生的始動環節具有重要意義。

基因甲基化與正常胚胎發育、生長等有關，而基因異常甲基化與多種腫瘤的發生和發展密切相關。根據Hanahan和 Weinberg的理論，細胞癌變需要獲得6種新的能力：
①無限復制的潛能；
②生長信號的自給自足；
③對外界生長信號不敏感；
④逃避程序性死亡；
⑤持續的血管生成；⑥組織侵襲和轉移。除此之外，染色體的不穩定性也有助于腫瘤發生。
參與以上任一過程的基因都可發生甲基化的異常。

基因的異常甲基化在腫瘤發生的早期就可出現，并且在腫瘤逐步發展的過程中，基因異常甲基化的程度增加。對常見的98種人類原發腫瘤的基因組進行分析，發現每種腫瘤至少有600個異常甲基化的CpG島。在腫瘤細胞中，總DNA甲基化水平低于正常細胞，但是某些腫瘤抑制基因及生長調控基因的啟動子區甲基化程度卻增加了。引起這種變化的機制尚未明確，可能的機制如下：首先，在正常情況下非甲基化CpG島的高甲基化，導致腫瘤抑制基因的失活；其次，CpG甲基化可以促進腫瘤相關基因突變，因為5—甲基胞嘧啶可自發或在S—腺苷蛋氨酸的作用下脫氨而變為胸腺嘧啶，使甲基化的CpG突變為TpG。這是最常見的突變，在抑癌基因p53中也最常見，是腫瘤相關基因甲基化促進細胞惡變的一種機制。另外，癌基因的低甲基化也可能與腫瘤發生有關。由于DNA局部甲基化增強在腫瘤中最常見，與腫瘤的關系比較明確，因此被認為是腫瘤抑制基因失活的重要途徑。近幾年所發現的腫瘤細胞部分異常甲基化基因見表。

在乳腺癌中，多種關鍵基因的表達缺失都與其CpG島高甲基化有關。現將乳腺癌中被甲基化失活的基因總結如下。它們可分為以下幾類：
①與生長調控、細胞分化相關基因；
②侵襲性相關基因；
③與基因穩定性有關的基因；
④功能未知基因。