DNA錯配修復蛋白如何運作

　　當一個細胞準備分裂時，DNA首先分裂，雙螺旋“解壓縮”成為兩個單獨的主干。新的核苷酸——腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或胸腺嘧啶，被填充到主干另一邊的缺口中，與它們的對應物配對（腺嘌呤和胸腺嘧啶，鳥嘌呤和胞嘧啶），并為舊的和新的細胞復制DNA。大部分時間核苷酸是正確匹配的，但偶爾（在一百萬次中約有一次）會發生一次錯配。

　　幸運的是，我們的身體有一個檢測并修復這些錯配的系統——一對蛋白質稱為MutS和MutL。在DNA復制后，MutS沿DNA鏈新建的一側滑動，并校對它。當它找到一個錯配時，它鎖定到錯配位點，并招募MutL到來并結合它。MutL在新合成的DNA鏈中產生一個缺口，將其標記為缺陷，并用信號通知不同的蛋白，吞噬包含錯誤的那部分DNA。然后，核苷酸匹配重新開始填補空缺。整個過程可減少約一千倍的復制錯誤，作為我們身體的最佳防御，防范基因突變及其可能導致的問題（如癌癥）。

　　本文共同作者、NCState物理學教授KeithWeninger指出：“每種生物都用這個過程用于DNA復制和修復，我們知道組件是什么，但是有一些關鍵的機制，還不是很清楚。例如，當DNA被修復時，它只發生在DNA鏈的新部分，而不是舊的模板。為了擺脫有缺陷的部分，蛋白質知道用哪種方式沿鏈移動。這里發生了溝通，但是關于它是如何運作的，仍然存在爭議。”

　　科學家知道，一種名為PCNA的蛋白質，在這種溝通中起著重要的作用。PCNA位于DNA分裂的位點，其在該位點上的物理定位表明了一段DNA鏈的哪一部分是新的。這被稱為鏈辨別信號。MutL和MutL以某種方式與這個信號相互作用，從而使MutL在鏈的適當部位產生缺口，并表明需要修復。科學家們對這種溝通提出了三種模型：MutS和MutL蛋白結合形成一種夾鉗，滑向PCNA，并與信號相互作用，從而標志著它們沿著滑動的區域需要刪除；或者它們在DNA上產生一個折疊，并將PCNA“拉向”它們，達到同樣的效果；或者MutL以某種方式覆蓋在缺陷區，發信號修復。

　　Weninger，連同本文共同作者、來自UNC-ChapelHill的DorothyErie一起，想要確定最有可能的那種溝通方法。利用單分子熒光方法——可讓研究人員一次看到一個蛋白質沿一段DNA片段移動，他們發現，當MutS找到一處錯誤時，它就會改變形狀，這種方式讓它與MutL結合，使它保持在錯配的位點。然后，MutL改變其形狀，以“抓住”另一個MutL，以此類推，從而覆蓋一條鏈的有缺陷部分，并在需要修復的區域產生缺口。換句話說，Weninger、Erie和他們的同事們發現，第三種模型是正確的。

　　Weninger說：“這個系統，對于維持基因組的穩定性，是必不可少的。我們知道所有的參與因子，以及這個過程的開始和結束，但這項工作填補了一個完全未知的中間步驟，非常不同于有些人想象的。”

　　他繼續說：“我們也知道，MutS和MutL蛋白的突變，與非常特異性的癌癥有關。但是，如果我們想要弄清楚缺陷是如何導致疾病的，我們首先必須了解這些蛋白質是如何正常工作的。這項研究朝向這一理解的又一步。”