禮來前一陣曾宣布將在下周感恩節后公布其阿爾茨海默病（AD）藥物Solanezumab（sola）第三個三期臨床EXPEDITION3（Exp3）的結果。這可能是2016年最重要的臨床試驗，對禮來和AD患者都非常重要。如果成功不僅會給禮來帶來每年50億美元以上銷售、為患者帶來第一個能改變疾病進程的新藥，更重要的是可能確證粉狀蛋白假說、為攻克這個恐怖疾病治療建立第一個戰略基地。那么這個試驗成功可能有多大呢？
和心血管疾病類似，AD機理復雜、藥物開發風險高度滯后，過去十幾年99%以上臨床項目失敗，開發成功率遠低于其它疾病藥物。粉狀蛋白是AD的標志，但是有些人雖然有粉狀蛋白蓄積但無AD癥狀，而很多老年癡呆患者腦內并無過量粉狀蛋白。雖然粉狀蛋白蓄積和AD病情似乎正相關，也有動物試驗顯示粉狀蛋白蓄積可能是病因之一，但是目前尚未有任何清除粉狀蛋白或抑制其合成的藥物顯示臨床療效。
追逐粉狀蛋白假說的過程充滿艱辛。被寄予厚望的bapineuzumab（輝瑞）、ganetenerumab（羅氏）、semagacestat（禮來）先后高調失敗。去年三月aducanumab的一個一期臨床雖然顯示一定療效，但一是沒有療效關系、二是分組不均勻、三是治療窗口比較小。Sola已經失敗了兩個三期臨床，但如果統計兩個臨床中輕度患者sola似乎有一定療效。試驗結束后用藥組和對照組都使用半年sola后原來的對照組沒有趕上用藥組，似乎顯示sola不僅是改善了癥狀，而是改善了疾病本身。但亞組分析不足為證，今年三月Exp3試驗進行中被迫改變臨床終點令很多人頗為不安。
這些試驗失敗的主要原因有幾個。一是早期試驗沒有篩查粉狀蛋白基線，有高達20-30%患者并沒有粉狀蛋白異常。二是這些藥物治療窗口有限，劑量稍高就有腦水腫事件。三是粉狀蛋白代謝在出現癥狀10-15年前已經發生，所以有癥狀再清除可能已經晚了。而這個Exp3嚴格篩查病人粉狀蛋白、并針對癥狀較輕的早期病人，所以可能第一次真正不受干擾地審判粉狀蛋白假說。
但這只意味著試驗結果可以比較可靠地檢驗這個假說，并不意味著試驗結果更可能是陽性。事實上根據AD藥物開發的高失敗率歷史、復雜疾病治療假說的不可靠性（如HDL假說），第一個干凈驗證粉狀蛋白假說試驗的成功率不大會超過10%。兩個主要終點的一個勉強達到統計顯著已經不錯。這雖然可能令sola的上市希望渺茫，但至少令粉狀蛋白假說有一定可信度。如果默沙東BACE抑制劑MK8931的三期明年也顯示一定療效，那么這至少還是一個值得挖掘的領域。但Exp3也有很大可能徹底錯過試驗終點，粉狀蛋白可能只是最容易觀測的器質性變化，而與疾病沒有半毛關系。