FDA批準“減肥神藥”司美格魯肽再獲批，除了減肥還有妙用

　　2024年3月9日，美國FDA宣布批準諾和諾德公司的GLP-1類藥物Wegovy（semaglutide，司美格魯肽）的全新適應癥——用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發作和中風的風險。Wegovy應與低熱量飲食和增加運動鍛煉結合使用。

　　此次獲批，基于諾和諾德公司于2023年11月在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表的3期臨床研究結果，這項大規模臨床試驗顯示，在45歲及以上肥胖或超重（BMI≥27）但沒有糖尿病病史的人群中，每周1次2.4mg司美格魯肽治療，在超過3年時間里，他們主要心血管不良事件事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的風險降低了20%，平均體重減輕了9.4%。

　　FDA藥物評估和研究中心糖尿病、脂質紊亂和肥胖部主任 John Sharretts 博士表示，Wegovy現在是第一個被批準用于幫助預防患有心血管疾病和肥胖或超重的成年人發生危及生命的心血管事件的減肥藥物，這個患者群體有更高的心血管死亡、心臟病發作和中風風險。提供一種已被證明可以降低這種心血管風險的治療選擇是公共衛生的重大進步。

　　如今，肥胖已然成為一種全球流行病，肥胖的發病率也在世界各國持續飆升。據世界衛生組織（WHO）估計，全世界有13%的成年人患有肥胖癥。更重要的是，肥胖還會進一步引發代謝綜合癥并伴隨各種并發癥，例如2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌癥。

　　司美格魯肽（Semaglutide）是諾和諾德公司開發的一款降糖藥物，2021年6月，FDA批準了司美格魯肽作為減肥藥上市（商品名為Wegovy）。該藥物是一種胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑，能夠模擬其作用，減少饑餓感、減少飲食、減少熱量攝入，因此在減肥方面效果突出。

　　除了在2型糖尿病和減肥方面的良好效果外，司美格魯肽還被證明可顯著降低糖尿病患者發生不良心血管事件的風險。但它是否能降低無糖尿病的超重和肥胖患者的心血管風險，尚不清楚。

　　2023年11月11日，諾和諾德公司聯合克利夫蘭醫學中心等機構的研究人員，在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表了題為：Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes 的研究論文。

　　這項大規模臨床試驗結果顯示，在45歲及以上肥胖或超重（BMI≥27）但沒有糖尿病病史的人群中，每周1次2.4mg司美格魯肽治療，在超過3年時間里，他們主要心血管不良事件事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的風險降低了20%，平均體重減輕了9.4%。

　　在這項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、事件驅動的優效性試驗中，研究團隊納入了45歲及以上的既往有心血管疾病，且體重指數BMI≥27，但無糖尿病史的患者。患者按照1∶1的比例被隨機分組，分別接受每周1次2.4mg司美格魯肽皮下注射給藥或安慰劑皮下注射。該臨床試驗的主要心血管終點是在至首次事件發生時分析中由心血管原因的死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中風構成的復合終點，還評估了治療的安全性。

　　該臨床試驗共納入了17604例患者，其中8803例被分配接受司美格魯肽治療，8801例被分配接受安慰劑治療。司美格魯肽或安慰劑治療的平均持續時間為34.2±13.7個月，平均隨訪時間為39.8±9.4個月。

　　結果顯示，司美格魯肽組的8803例患者中的569例（6.5%）和安慰劑組8801例患者中的701例（8.0%）發生了主要心血管終點事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）（風險比為0.80）。

　　司美格魯肽組223例患者（2.5%）和安慰劑組262例患者（3.0%）發生了第一項確認性次要終點心血管原因死亡（風險比為0.85）。由于心血管原因死亡的組間差異未達到分級檢驗所需的P值，因此未對其余確認性次要終點進行優效性檢驗。對于心力衰竭復合終點，司美格魯肽組與安慰劑組的風險比為0.82，全因死亡風險比為0.81。

　　對于安全性，司美格魯肽組患者的嚴重不良事件發生率低于安慰劑組患者。但司美格魯肽組因不良事件停藥的患者比例（16.6%）高于安慰劑組（8.2%），這一差異似乎是由于司美格魯肽組患者的胃腸道癥狀發生率較高。在治療期間，患者的惡心、嘔吐和腹瀉并不罕見，尤其是在開始治療和劑量增加期間。

　　GLP-1受體激動劑被認為對2型糖尿病患者具有心臟保護作用。這項臨床試驗旨在確定司美格魯肽（一種長效GLP-1受體激動劑）是否可降低無糖尿病史的超重或肥胖患者的心血管風險。在17604例BMI≥27且既往有心血管疾病但無糖尿病的患者中，采用2.4mg司美格魯肽皮下注射，平均持續時間33個月，結果顯示，相比安慰劑，司美格魯肽可將心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復合風險降低20%。

　　司美格魯肽降低心血管風險的機制，可能包括減少過多異常體脂的生理益處以及減重之外的作用。在高BMI范圍內減重不僅可改善血糖水平和傳統心血管中等風險因子，還可減少可能導致動脈粥樣硬化和心肌功能障礙的異位脂肪組織。血管周圍和心外膜脂肪組織對血管內皮和心肌有直接的不良影響。此外，減少過多異常體脂可改善與肥胖相關的全身性促炎和促血栓形成環境。

　　值得一提的是，2023年8月25日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了題為：Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity 的研究論文。

　　這項3期臨床試驗結果顯示，司美格魯肽還對心力衰竭患者有益。具體來說，與安慰劑組相比，接受司美格魯肽治療一年的肥胖的射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者，體重減輕更明顯，嚴重不良事件發生了更低。

　　該團隊隨后還在 Nature Medicine 期刊發表了題為：Semaglutide in HFpEF across obesity class and by body weight reduction: a prespecified analysis of the STEP-HFpEF trial 的研究論文。

　　該論文進一步指出，在接受司美格魯肽治療的肥胖的射血分數保留的心力衰竭患者中，體重減輕幅度越大，心力衰竭相關癥狀改善越明顯。司美格魯肽改善了不同肥胖等級的患者的癥狀、身體受限和運動功能，還減輕了炎癥和體重。