HMG：利用干細胞理解AD疾病過程和研究新療法

　　阿爾茨海默氏病（AD）是老年癡呆癥中最常見的形式，是一種復雜的神經 系統退行性疾病。65歲以前發病者，稱早老性癡呆；65歲以后發病者稱老年性癡呆。AD以細胞外β淀粉樣蛋白斑塊和細胞內過度磷酸化tau蛋白纏結為特 征。有老年性癡呆家族史的人易患老年性癡呆，是一般人的4.3倍。近年來對這種疾病的遺傳學和分子生物學研究取得明顯進展，如：Nat Comms：引起家族性老年癡呆癥的遺傳突變機制。

　　目前，布萊恩婦女醫院（Brigham and Women's Hospital，BWH）的一個AD研究小組，已經能夠研究AD的根本原因，并通過利用源自AD易感家族相關成員的干細胞，對新的治療方法進行了測驗。

　　相關研究成果最近發表在經典遺傳學雜志《人類分子遺傳學》（Human Molecular Genetics）。本文的通訊作者、BWH神經系統疾病中心的研究人員Tracy L. Young-Pearse博士指出：“在過去，關于受AD影響的人類細胞的研究，在很大程度上局限在死于這種疾病的人尸解樣本。在這項研究中，我們利用攜 帶早發型AD相關突變的家族成員的皮膚活檢標本來制備干細胞。我們指導這些干細胞轉化為大腦細胞，然后我們就能研究疾病過程的機制，檢測新抗體用于AD治 療的效果。”

　　這項研究中所用的皮膚活檢標本，由一位57歲患有AD的父親和他33歲的女兒提供，其女兒當前沒有表現AD癥狀。他們兩人都攜帶“London”家 族性AD淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）突變——V7171。有超過200種不同的突變與家族性AD有關。根據不同的突變，攜帶者可能早在30歲和40歲的時候，開始表 現出癥狀。APPV7171是第一個與家族性AD有關的突變，也是最常見的APP突變。

　　BHW研究人員將皮膚活檢標本送到哈佛干細胞研究所，在那里研究人員將細胞轉化為誘導多能干細胞（iPSCs）。然后，Young-Pearse博 士實驗室指導來自這些樣本的干細胞，轉化為與大腦特殊區域相關的神經元，這些大腦區域負責記憶和認知功能。通過研究這些神經元，科學家們發現了幾個重要的 結果。首先，他們表明，APPV7171突變能改變APP亞細胞定位、β-淀粉樣蛋白生成，然后改變tau蛋白的表達和磷酸化作用——這影響tau蛋白的 功能和活性。接下來，研究人員測試了多種淀粉樣β蛋白抗體對神經元的影響。在這里，他們表明，可以用淀粉樣β蛋白抗體療法，使tau蛋白二次增加，這直接 證明，淀粉樣β蛋白的疾病相關變化，與從AD患者直接獲取的活細胞中異常的tau代謝之間存在某種聯系。

　　AD以淀粉樣β蛋白斑塊和tau蛋白纏結為特征，因此，觀察活細胞的行為、理解作用機制及其這些異常蛋白沉積和纏結之間的關系，一直以來都面臨著挑戰。AD的實驗性治療是，使用抗體來設法中和淀粉樣β蛋白的毒性作用，因為抗體可以結合并清除大腦中的淀粉樣β肽。

　　在同類研究中，該研究首度檢測了抗體療法對直接來自家族性AD患者的人類神經元的影響。

　　Young-Pearse博士指出：“淀粉樣β蛋白免疫療法，如果在疾病過程的早期用藥，則是AD的一種有前景的治療選擇。我們的研究表明，這種來自真實患者的干細胞模型，對于檢測和比較淀粉樣β蛋白抗體以及其他新興的AD治療策略，可能是有用的。”