3、轉錄因子
3.1 NF2AT
NF2AT家族有5個成員:NF2AT1 (NF2ATp) 、NF2AT2 (NF2ATc) 、NF2AT3、NF2AT4、NF2AT5
,均有高度保守的DNA 和鈣調磷酸酶結合位點。前4者位于胞漿中,NF2AT5 則位于胞核內。鈣調磷酸酶磷酸化介導NF2AT 的核內轉運,而RasPRaf2MEK2ERK等蛋白激酶的激活使得NF2AT 與AP21 結合,形成NFAT2AP1復合物與DNA 結合。許多表達于活化T 細胞的基因啟動子或增強子處均存在NF2AT 結合位點,如IL2、IL4、IL25、IFNγ 等。敲除NF2AT2 的小鼠,IL4 等Th2 型細胞因子表達受抑制,呈現Th2 分化缺陷,敲除NF2AT1 或同時敲除NF2AT1 和NF2AT4 小鼠卻出現截然相反的結果。這說明NF2AT1、NF2AT2 能與IL4 啟動子的NFAT2AP1 位點結合,功能各異地調節IL24 轉錄。Porter 等報道,
ERK1、JNK3、p38α參與了NF2AT的磷酸化調節,并能抑制NF2AT2的核轉運。
3.2 GATA23
GATA23 屬于GATA 家族,表達于初始CD4+
T 細胞和朝Th2分化的Th0細胞,是Th2 分化調節的重要轉錄因子。過度表達GATA23 的轉基因小鼠T 細胞能表達IL4、IL5、IL6、IL10 和IL13 等Th2 型細胞因子mRNA，通過反義技術抑制GATA3 表達,這些Th2 型細胞因子mRNA 的表達亦受抑制。然而,IL4 基因近側啟動子區并不存在GATA23 結合位點,因此有人認為GATA23 可能是一個Th2 特異的增強子,或是作為一個局部控制區域(如在IL4、IL5、IL13 區域) 存在。
在STAT6 敲除的T 細胞中,
GATA23 亦能誘導Th2 型細胞因子表達,導致Th2 分化,并在IL4 基因定位處發現Th2 特異的DNA 酶I 高敏感位點;同時,GATA3 能與NF2AT 結合而誘導IL5 啟動子的活性。近來研究發現一種稱為FOG
( Friend of GATA) 的結構分子,該分子表達于初始Th 細胞,起抑制GATA23 的作用。
3.3 c2maf
c2maf 是基本區域P亮氨酸拉鏈(basic region/leucine
zipper) 轉錄因子,特異表達于Th2 細胞,是最早被克隆的Th2 特異性轉錄因子。以往認為,c2maf激活后不影響其它Th2 型細胞因子的表達,只是通過選擇性地與IL24 近側啟動子結合,誘導IL24 表達促使Th2 分化。最近,哈佛醫學院的研究人員發現,c2maf 亦可通過IL22Rα(CD25) 介導但不依賴IL4 的途徑促使Th2 分化。c2maf 滅活或敲除時,Th2 分化和相應細胞因子分泌照常進行,推測可能與IL13的補償作用有關。
3.4 T-bet
T-bet (亦稱T-box
21) 能激活IFNγ表達,是新近發現的Th1 特異性轉錄因子。T-bet 能誘導IFN-γ等位基因染色質重組和轉錄激活IFN-γ基因,亦能誘導IL12Rβ2亞單位表達,促使Th1 分化。若將T2bet導入已分化的CD4
Th2 細胞,出現IFN2γ分泌增強,IL4、IL5 等Th2 型細胞因子產生受阻,細胞朝Th1分化。研究發現,T2bet 誘導的Th1 分化不依賴于IL12-PSTAT4 或IL18
, 但受IL4-PSTAT6 的抑制。然而,STAT 與T2bet 之間的關系目前尚不清楚。
3.5 CPEBP 和JunB
與c2maf 類似,CPEBP 家族成員(如CPEBPβ) 亦能與IL4 啟動子結合,是內源性IL4 表達的潛在誘導因子。同時,CPEBP 亦能抑制IL22 和IFN-γRNA 的合成,但不影響其它Th2型細胞因子。JunB 屬于c-jun轉錄因子家族,選擇性表達于Th2 效應細胞,能與AP21 特異結合,激活IL-4 轉錄。JunB 介導的IL-4 表達需要JNK激酶和c2maf 的協作,并能誘導分化中的Th2 細胞產生IL-5、IL-6 和IL-10。