III期臨床：新藥研發的“麥城”

　　一個新藥從開始研發到應用于臨床需要一二十年時間，而III期臨床試驗十分耗時，一般需要3年以上的時間，同時也相當“燒錢”，通常會花費3億~5億美元。

　　今年，新藥研發臨床試驗失敗的比例再度提升。美國食品與藥品監督局（FDA）審批數據顯示，僅2014年上半年就有10個以上新藥研發品種在Ⅲ期臨床試驗失敗。那么，新藥研發為什么難過III期臨床試驗呢？

　　“通常，新藥研發最終要經過藥物臨床試驗，它是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行的藥物系統性研究。”華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院感染性疾病科主任、感染性疾病與免疫研究所所長楊東亮在接受《中國科學報》記者采訪時介紹道，藥物臨床試驗一般分為I、II、III、IV期臨床試驗和藥物生物等效性試驗。

　　I期臨床試驗是初步地對人體安全性進行評價，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據；II期臨床試驗是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性。

　　而III期臨床試驗是治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。

　　“由此可見，一種新藥是否能夠順利進入III期臨床試驗關鍵是看能夠通過安全性和有效性的初步評價。”楊東亮表示。

　　規模放大 療效不如預期

　　III期臨床試驗的樣本量要遠大于前兩期試驗，更多樣本量有助于獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料，需要來自診所和醫院的1000~3000名患者參與。醫師通過對病患的監測以確定療效和不良反應。

　　曾經在美國某大型制藥公司工作過的楊達（化名）介紹，在國外，III期臨床試驗的失敗意味著藥物治療效果的失敗。從I期到IV期的臨床研究，樣本量逐漸放大。與II期臨床試驗所需的小規模樣本量不同，III期臨床試驗需要大規模樣本量。“需要證明的是，所研發的新藥在人數增大的情況下，仍然有效。”楊達介紹。

　　然而，由于樣本量變大，干擾因素增多，很多受試藥物的療效有可能會被基數“淹沒”。楊達打了個形象的比喻：“比如，讓一位女歌唱家身著華服站在金色大廳高歌，臺下西服革履的觀眾靜靜地聆聽，才能聽出歌聲的美妙和高亢；但是，如果把她放在嘈雜的菜市場中，與賣菜阿姨打扮沒有區別，大家只會覺得她與民間草根的水平差不多。如果此時，女歌唱家的歌聲仍然能夠吸引大家駐足觀看，甚至付錢欣賞，那才是真的藝術家。”

　　所謂“是金子總會發光”，在現實復雜紛擾的環境下，藥物使用后的療效更能反映真實情況。

　　更多的藥物由于毒性、體內分布等種種原因，沒有展現出比現有藥物更好的療效而遭淘汰。“如果一個正在研發的新藥，其療效還不如現有的康泰克。”西安楊森公司藥物研發人員姜寧表示，“那就沒有必要接著研發了。”

　　另外，由于個體差異的存在，再大的樣本量也無法保證這個藥對每個人都是安全的、有效的。“因此，即使在藥物上市后，對于藥物安全有效性的考查仍沒有停止。”

　　隨機雙盲 試驗條件更嚴格

　　III期臨床試驗一般要進行具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗（單盲、雙盲或者三盲）。即將對試驗藥物和安慰劑（不含活性成分）或已上市藥品的有關參數進行比較，而且試驗結果應具有可重復性。有時，會從世界各地進行采集受試者以保證盡可能多的隨機性和多樣性。總之，試驗條件應盡可能接近常規使用條件。

　　在藥物測試中經常使用雙盲測試。楊達介紹，“雙盲”（double blind）意味著受試對象及研究人員并不知道哪些對象屬于對照組，哪些屬于實驗組。受試對象被隨機編入對照組及實驗組，其中，對照組被給予安慰劑，而實驗組給予真正藥物。

　　“試驗條件更加嚴格，無論是病人或觀察病人的實驗人員都不知道誰得到真正的藥物，直至研究結束為止。在所有資料都收集及分析過之后，研究人員才會知道實驗對象所屬組別。”楊達解釋道，“此法的優點是可以避免來自受試者與研究者的偏倚。”

　　“與安慰劑組相比，如果受試組并沒有得到證明有效的數據，在預期臨床研究目標上（生存率變長、應答率提高等）沒有顯著的統計學意義上的提高。”姜寧介紹道，“都意味著本期試驗的失敗。”

　　周期長 高投入高風險并存

　　楊東亮告訴記者，一個新藥從開始研發到應用于臨床需要一二十年時間，而III期臨床試驗是十分耗時的階段，一般需要3年以上的時間，同時也是相當“燒錢”的階段，通常會花費3億~5億美元。其間，研究者對藥物的益處與風險比進行評估，為產品獲取上市提供支撐。

　　據介紹，藥物成本不是流水線上合成化合物的成本，以葛蘭素史克制藥公司（GSK）為例，GSK每年篩選6500萬種化合物以尋求新藥，該公司在 1997~2011年間獲美國FDA批準的新藥共有10種，而研發支出高達817億美元，研發任何一個藥品周期都在10年以上，10年80億美元的投入換得僅僅15年的ZL保護，上市后還要在全球范圍進行不良事件監控。

　　根據以往路透社的報道，2008~2010年總共有55項新藥研究終止于III期臨床，這個數字要比2005~2007年終止于III期臨床藥物試驗的藥物高出近一倍。

　　新藥在III期臨床試驗失敗率的增加有幾個原因，楊達分析：首先，藥品研發的周期較長，每個環節彼此都有著緊密影響，藥品的研發模式在很多大藥廠已經固定，想要迅速轉型或者跟上FDA對新藥審評的要求并非一時可以解決。其次，FDA審評更加嚴格，把安全性提到了前所未有的高度，很多藥廠也只能忍痛割愛。

　　除了耗時、燒錢，新藥研發更是一項不可預測、因素眾多的系統工程。新藥研發越來越難，很多藥廠在改變研發模式上也在“摸著石頭過河”，這種研發成功率低的情況還要持續很長時間，畢竟有時新藥研發是資本游戲，高收益的同時也伴有高風險。