IgG4相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）于2011年才統一命名，是一種原因未明的自身免疫性疾病。它是以多克隆IgG4（+）漿細胞浸潤有關的，可以在多個器官或組織發生的慢性、進行性自身免疫系統性疾病，如：胰腺、膽管等消化系統、唾液腺、淚腺等腺體等。因IgG4-RD發病少見，且近幾年才被臨床醫師逐漸認識，還未寫入口腔頜面外科學教科書。現將第四軍醫大學口腔醫院近期收治的1例IgG4-RD患者報告如下，并文獻復習，以期對以后診治該類疾病有所借鑒。
1.臨床資料
患者，男，71歲，因雙側頜下區無痛性包塊2月余收治入院。患者半年前自覺口干口苦，到當地醫院診治，腹部B超結果提示膽囊炎，給予口服“消炎利膽片”1月余，癥狀未改善。兩個月前偶然發現雙側頜下區包塊，無痛生長緩慢。近來患者口干癥狀加重，進食無味，食納差，體重減輕。
體檢：雙側頜下區可觸及一約“雞蛋”大小包塊，質硬，邊界清，活動度好，表面不光滑呈結節狀，與周圍皮膚及軟組織無粘連，無壓痛。雙側腮腺觸診質柔韌。門診檢查后以“雙側頜下區包塊，淋巴上皮病變?”為診斷收治入院。
入院后完善術前常規檢查：1）B超提示：雙側頜下腺腫大，多考慮淋巴上皮病變。2）總膽汁酸56.79μmol/L（參考值0～9.67），谷丙轉氨酶114U/L（參考值0～40），谷氨酰胺轉移酶341U/L（參考值0～40），堿性磷酸酶417U/L（參考值35～130），尿膽原1+。排除手術禁忌后行“雙側頜下腺摘除術”，術后病理回報：腺體慢性炎癥，腺小葉內彌漫淋巴細胞浸潤，可見淋巴濾泡形成，腺體結構消失，腺導管增生。術后患者訴口苦癥狀緩解，口干未有明顯改善。
2.結果
術后4月復查，口眼干未緩解，舌紅苔薄，雙側腮腺輕度腫脹，無壓痛，雙側頜下區可見長約3 cm陳舊性手術瘢痕，右側腹股溝區多個淋巴結腫大，最大為1 cm×1 cm，質韌，活動度好，無壓痛。
輔助檢查：血常規無異常，免疫三項+五項：類風濕因子22.00IU/ml，免疫球蛋白G5350.00mg/dl，補體338.30mg/dl，補體4＜1.67mg/dl；免疫球蛋白IgG亞群：IgG115.90g/L，IgG31.60g/L，IgG4＞4.32g/L；自身抗體系列：ANA1∶100陽性，抗SSA（+），淚液分泌試驗：左眼0mm/5min，右眼0mm/5min；唾液流量測定：1.5ml/15min；免疫組織化學檢查示：IgG4/IgG陽性細胞比值大于40%，病變組織有淋巴細胞和細胞浸潤，綜合臨床確診為IgG4-RD。
進行免疫調節治療：1）激素沖擊：甲強龍200mg/d，用藥3d，甲強龍40mg/d，用藥3d。2）激素維持：潑尼松片">醋酸潑尼松片40mg/d，每兩周減量5mg，減至30mg后，每2周減至2.5mg，5mg/d為維持劑量。3）免疫抑制劑：環磷酰胺400mg/d靜滴，每2周1次，9個月后每4周1次。現患者術后6月，免疫調節治療3月，口干癥狀明顯緩解，口苦癥狀消失，血常規無異常，紅細胞沉降率ESR：13mm/h（參考值0～15mm/h），白球蛋白比1.2（參考值1.2～2.4），血清免疫球蛋白G1980mg/dl（參考值751～1560mg/dl），IgG4＞3.6g/L，補體375.20mg/dl，補體412.4mg/dl。目前患者每日規律服用5mg醋酸潑尼松片。
3.討論
3.1IgG4相關性疾病的研究發展歷史
IgG4-RD是一類原因未名，發病機制還不十分清楚的進行性發展的慢性自身免疫性疾病。該病最早發現于免疫性胰腺炎，后逐漸發現為一種全身免疫性疾病。1995年的一項研究發現，IgG4在血清中濃度的升高與硬化性胰腺炎相關，并且此類患者胰腺內，有大量IgG4的漿細胞存在。2006年，Kamisawa等發現自身免疫性胰腺炎患者，在全身除胰腺外的其他多臟器均有IgG4陽性漿細胞發現，于是首次提出了IgG4相關性系統疾病的概念。該疾病被給予多種命名，直到2011年10月才最終定名為IgG4-RD。
3.2IgG4相關性慢性硬化性唾液腺炎的發病機制
關于IgG4-RD的發病機理尚無統一意見，最近的研究認為，異常的免疫反應可能是其發病機制。尤其是發病過程中異常的介導免疫，包括體內Th1/Th2的正常平衡被打破等。有研究稱IgG4-RD的發生還可能與血清IgE、嗜酸性粒細胞介導的過敏反應有關，IgE和嗜酸性粒細胞由IL-3、IL-4和IL-5介導產生。而上皮間充質的轉化和肥大細胞也被研究證實與該病發生相關。綜上所述，這些異常的細胞、生長因子均參與了該病的發生發展，與發病機理緊密相關。
3.3IgG4相關性慢性硬化性唾液腺炎臨床表現
IgG4相關的唾液腺炎多發生在老年男性，平均年齡約61歲，腮腺、舌下腺均可發病但多發于頜下腺，主要表現為單側或雙側頜下腺進行性無痛性腫大，頜下腺腺體分泌功能下降，病人多表現為口干口苦。病人往往同時伴有全身其他器官病變，如硬化性膽管炎，自身免疫性胰腺炎等。最新的研究證實，約23%的IgG4慢性頜下腺炎病人，伴有全身其他器官的病變，因此臨床上遇到IgG4相關頜下腺炎的病人時，一定要留心病人全身其他臟器有無受累，要進行排除檢查。
3.4組織病理學
關于此疾病的組織病理學研究較多，其基本改變包括以下幾個方面：①腺泡或小葉內出現程度不同的萎縮或破壞，但是小葉結構尚未完全消失；②在小葉間隔內、萎縮的腺泡間及導管周圍浸潤著重度炎細胞，其中以淋巴細胞和IgG4漿細胞居多，有時可伴有數量不等的嗜酸性粒細胞；③間質內可見大量大小不等的淋巴濾泡形成，常形成大且不規則形態的濾泡生發中心，一般呈花邊形；④大多數病人可見靜脈炎，表現為增厚的血管壁、管腔狹窄伴淋巴細胞、漿細胞浸潤，管腔可部分或完全阻塞（閉塞性靜脈炎）。
3.5血清學檢查
當臨床上懷疑是IgG4相關性疾病時，血清IgG4濃度測定通常是首選的診斷試驗。國外研究多數采用的IgG4診斷界值為＞1.4g/L，然而國內有研究認為關于＞1.4g/L的診斷標準對于診斷IgG4相關性疾病的特異度不高，該研究認為將診斷界值定為2.37g/L可能更為恰當。
3.6治療方式
根據2015年3月發布的《lgG4相關性疾病管理和治療的國際共識指南》：對IgG4相關疾病最準確的評價是基于全面的臨床病史、體格檢查、相應實驗室及影像學檢查結果強烈推薦進行組織活檢以明確診斷。并排除惡性病變和其他IgG4相似疾病。有癥狀病情活動的IgG4相關疾病患者均需治療，病情嚴重者需積極治療在無禁忌證的情況下，對于所有活動性未治療IgG4相關疾病患者，糖皮質激素是誘導緩解的一線藥物。初始治療量為潑尼松30～40mg/d劑量可根據患者體重及其他臟器累及程度進行調整。維持24周后逐漸減量至維持量或者停藥治療中可以通過患者臨床狀態、血清IgG4水平和累及器官影像學進行評估。病理顯示高度纖維化的病灶，如慢性硬化性下頜下腺炎病灶，對藥物治療反應差者，可手術切除。
臨床上遇到頜下腺腫大的病人，在排除腫瘤、干燥綜合征、頜下腺導管結石等疾病時，不要忽略IgG4相關性頜下腺炎。注意對病人進行全身血清學檢測，IgG分類水平檢測，對懷疑者，可取活檢行免疫組織化學檢查，相關影像學檢查，以明確診斷。同時進行全身系統疾病排查，明確有無其他臟器IgG4相關疾病。從這例IgG4相關性頜下腺炎的病例，我們可以發現，臨床上對于唾液腺腫大的病例尤其伴發口干、口苦，需提高警惕，考慮全身情況，排除IgG4相關疾病的診斷，避免造成不必要的手術。