JAK抑制劑治療新冠tofacitinib降低患者死亡／呼吸衰竭風險

　　與安慰劑+標準護理相比，托法替尼+標準護理降低了死亡或呼吸衰竭風險。

　　近日，評估口服JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）治療COVID-19肺炎住院患者3期臨床試驗STOP-COVID（NCT04469114）的結果發表于國際醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。結果顯示，與安慰劑相比，托法替尼能顯著降低COVID-19住院患者的死亡或呼吸衰竭風險。文章詳見：Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia。

　　STOP-COVID是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行設計的3期臨床試驗，在未接受無創或有創通氣的COVID-19肺炎住院成人患者中開展，旨在評估托法替尼相對于安慰劑的療效和安全性。研究中，這些患者按1:1的比例隨機分配，接受托法替尼（10mg，口服，每日2次）或安慰劑（口服，每日2次），治療14天或直至出院。2組患者同時接受標準護理。

　　托法替尼作用機制：抑制JAK

　　該研究的主要結果指標是：采用8分順序量表進行評估（分數：1-8，分數越低表示病情越差），28天內死亡或呼吸衰竭的發生率。該研究還評估了全因死亡率和安全性。8分順序量表中：1分（死亡）、2分（住院，采用有創機械通氣或ECMO）、3分（住院，使用無創通氣或高流量氧氣設備）、4分（住院，需要補氧）、5分（住院，不需要補氧-需要持續的醫療護理[與COVID-19相關或其他]）、6分（住院，不需要補氧-不再需要持續的醫療護理）、7分（不住院，活動受限和/或需要家庭補氧）、8分（不住院，活動無限制）。

　　該研究中在巴西15個臨床中心入組了289例患者。總的來說，89.3%的患者在住院期間接受了糖皮質激素治療。到第28天，托法替尼組和安慰劑組的累計死亡或呼吸衰竭發生率分別為18.1%、29.0%（RR=0.63；95%CI:0.41-0.97；p=0.04）。托法替尼組和安慰劑組分別為2.8%、5.5%的患者在28天內因任何原因死亡（HR=0.49；95%CI:0.15-1.63）。與安慰劑組相比，托法替尼組在8分順序量表上得分較差的比例幾率在第14天為0.60（95%CI:0.36-1.00）、第28天為0.54（95%CI:0.27-1.06）。托法替尼組有20例患者（14.1%）、安慰劑組有17例患者（12.0%）發生嚴重不良事件。

　　結論：在因COVID-19肺炎主要的成人患者中，與安慰劑組相比，托法替尼組在28天內的死亡或/呼吸衰竭的風險更低。

　　STOP-COVID臨床試驗結果

　　新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染的嚴重表現與白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和其他細胞因子以一種名為細胞因子風暴模式驅動的過度免疫反應相關。托法替尼（tofacitinib）是一種口服的Janus激酶1和3（JAK1/JAK3）選擇性抑制劑、對JAK2具有功能選擇性。托法替尼能夠在細胞因子與其受體結合后阻斷細胞內轉導通路，因此不會觸發細胞反應，而是間接抑制細胞因子的產生。托法替尼還調節干擾素和IL-6的作用，減少1型和17型輔助性T細胞釋放細胞因子，這與急性呼吸窘迫綜合征的發病機制有關。因此，托法替尼在炎癥級聯反應多個關鍵途徑上的作用，可能會改善COVID-19住院患者的進行性、炎癥驅動的肺損傷。

　　托法替尼是輝瑞口服抗炎藥Xeljanz的活性藥物成分。Xeljanz于2012年美國批準上市，截至目前已獲批4個治療適應癥：類風濕性關節炎（RA，成人）、銀屑病關節炎（PsA，成人）、潰瘍性結腸炎（UC，成人）、活動性多關節病程的幼年特發性關節炎（pcJIA，≥2歲）。托法替尼尚未被批準或授權用于治療COVID-19患者。

　　Olumiant-巴瑞替尼

　　值得一提的是，美國FDA最近擴大了禮來/Incyte口服JAK抑制劑Olumiant（中文商品名：艾樂明，通用名：baricitinib，巴瑞替尼）的緊急使用授權（EUA），允許聯用或不聯用瑞德西韋（remdesivir）進行治療COVID-19住院患者，而EUA此前僅限于與瑞德西韋聯合使用。

　　2020年11月，美國FDA授予Olumiant EUA：將Olumiant聯合Veklury（remdesivir，瑞德西韋），用于疑似或經實驗室確認為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）、需要補氧/無創或有創機械通氣/體外膜肺氧合（ECMO）、年齡≥2歲的住院成人和兒科患者。EUA推薦劑量為：每天一次4mg劑量Olumiant，持續14天或直至出院。

　　FDA擴大Olumiant EUA，基于治療住院COVID-19患者3期COV-BARRIER（NCT04421027）研究的數據。該研究結果于今年4月公布，數據顯示：到第28天，雖然研究沒有達到主要終點，但與安慰劑+標準護理（SoC，包括皮質類固醇和瑞德西韋）相比，Olumiant+標準護理將死亡風險降低了39%（p=0.0018）。

　　原文出處：Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia