JAMA：兒童罕見病研究進展

　　在患者權益保護組織與國會的共同努力下，1983年美國頒布《罕見病藥物法案》，使罕見病研究在過去30年中得到迅速發展。美國患病人數低于20萬人的疾病被定義為罕見病，政府為補償了其研發成本在藥品銷售上實施優惠政策，此法案促進了罕見病群體治療產品（包括藥品、疫苗、診斷試劑）的開發與上市。

　　《罕見病藥物法案》出臺后，約有3900多種藥物向FDA申請罕見病藥物資格，其中批準了450多個藥品用于治療約250種疾病，兒科罕見病用藥占四分之一。

　　國家衛生研究院（NIH）為罕見疾病臨床研究計劃提供重要支持，包括罕見病臨床研究網絡（RDCRN）開發，涉及NIH罕見病研究辦公室下屬的國家推進轉化科學中心，以及其它8個研究機構。

　　此計劃的目的為：（1）促進罕見病臨床協作研究，包括縱向研究、臨床研究、臨床試驗。（2）對進行罕見病研究的臨床研究者進行培訓。（3）促進罕見病臨床研究項目的概念驗證。（4）獲得關于罕見病研究人員、醫生、醫護人員、患者和公眾方面的信息。NIH主導的包括RDCRN在內的十七個合作項目專注于10種罕見疾病的研究，也涉及到了未成年人群。

　　目前已確認的罕見病有6400多種，估計影響了18～30萬美國居民。其中約有 80%的罕見病由遺傳缺陷引起，約有50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發病。NIH主導的兒童罕見病研究包括尿素循環障礙、Prader-Willi綜合征、Angelman syndrome綜合征、Rett綜合征、溶酶體貯積癥、遺傳性粘膜纖毛清除疾病、原發性免疫缺陷和線粒體疾病。

　　隨著基因醫學的進步，不僅新的罕見病會被發現，而且多種基因突變引起的普通疾病也漸漸浮出水面。例如純合子家族的某些腫瘤抑制因子產生突變導致罕見的家族性癌癥（如視網膜母細胞瘤），而因相同基因偶發突變再加上其它基因突變則可引起更常見的癌癥。

　　為應對日益受重視的罕見病，需為小樣本量的罕見病設計改進新的研究方法，以展開更多的臨床試驗。

　　兒童罕見病研究是基因醫學的重要組成部分，有望發展成為一門新興學科。對于許多罕見病來說，早期治療可明顯改善患者預后和生活質量。最典型的例子是苯丙酮尿癥，如果在嬰兒時期便實行飲食治療可能會使患者正常發育，而治療顯著延遲的情況下就會導致嚴重智力障礙和身體缺陷。

　　苯丙酮尿癥早期治療的成功案例是推動新生兒普查的主要動力，現在已推廣到對新生兒進行50種罕見病篩查。質譜聯用技術將有可能輔助測定DNA序列。這種方法可使大量的罕見遺傳病得以準確診斷，并使一部分患者得到治愈。但因為新生兒篩查的復雜性和病例診斷的延遲性，這種新方法在新陳代謝的先天缺陷治療上并未表現出一致的臨床獲益。

　　此外，任何大規模篩查程序均依賴于生物標志物的識別,可篩查大部分無明顯癥狀的亞臨床病例。新生兒無癥狀生化檢測必須需盡量減少假陰性結果，可預見的是，新生兒篩查將對家庭造成短暫的緊張和焦慮，這是阻止死亡和殘疾所付出的必然代價。

　　大眾期待開發一種在童年時期就能應用的新療法。在罕見病基因研究過程中已發現先前未知的生物學機制，也有助于治療普通疾病。比如對家族性高膽固醇血癥的研究最終促進了他汀類藥物的發展，這是可應用于普通人群的高膽固醇治療。

　　RDCRN的尿素循環障礙（UCDC）協會認為可以從兒童罕見病臨床研究中吸取經驗教訓。如果嬰兒體內與尿素循環相關的八種酶中若有缺失，就會伴隨血氨水平升高與昏迷。少于半數的發病新生兒會存活至童年期，存活病例也常伴隨有嚴重的神經認知功能障礙。

　　UCDC縱向研究中心表示，在罕見病研究上團體協作是其臨床研究快速發展不可或缺的部分，因為單一機構在特殊罕見病上沒有足夠的病例來實施臨床試驗以完成療效與安全性研究。

　　在尿素循環障礙疾病研究中，以往的縱向研究和臨床試驗涉及病例數均少于50例，而目前UCDC已跟進了美國、加拿大和歐洲的14個醫學中心的600多例患者。以前由于病例不足，缺乏樣本量而無法完成此類研究，現今通過項目合作卻可以調查統計尿素循環障礙患者的總體發病率、死亡率和病程發展結果。

　　其次，盡管尋找受試患者可應用多種方法，但聯系患者權益保護組織、推薦和現有病人在協作網站注冊是最有效的方式。

　　另外，患者權益保護組織的支持與參與非常重要，這些組織針對《罕見病藥物法案》建立了RDCRN，他們站在患者的角度為研究者提供寶貴的觀點及調查研究信息，因為它們的成員會有可能參與到此類研究中。另外，UCDC激勵其它公司進入罕見藥開發領域。

　　UCDC正式成立于2003年，當時僅有一個制藥公司開發尿循環障礙藥物，到2013年已發展到了9個公司。而這10年中已有3個新藥獲得FDA批準，其中UCDC的研究者及其協作模式在其臨床試驗中功不可沒。

　　新藥苯丁酸甘油酯（商品名為Ravicti，Hyperion Therapeutics公司）于2013年獲批。據Hyperion報道，此藥從實驗室研究到上市，開發成本為一般藥物的10%，很大程度上取決于UCDC和國家尿循環障礙基金會的協作幫助。

　　綜上所述，兒童罕見病研究可為普通疾病提供重要信息，獲得的利益將超過群種研究。基于此認識，政府最近通過了早產兒研究推廣及早產兒教育修訂法案，包括創建國家兒科研究網絡幫助罕見遺傳病兒童，這將是促進兒童罕見病研究方向的另一重要步驟。