JBC：蛋白累積，從量變到質變

　　蛋白結構的變化可能引發多種疾病，例如阿爾茨海默癥、二型糖尿病以及角膜營養不良等。丹麥Aarhus大學的研究團隊揭示了蛋白結構變化導致蛋白累積并危害細胞的詳細機制，文章發表在最近的Journal of Biological Chemistry雜志上，這一研究將有望推動角膜營養不良醫藥的研發。

　　許多疾病都是由于特定蛋白失去正常三維結構喪失功能所引起的。在大多數情況下，細胞內的不同系統會將這些受損蛋白降解，但如果這些蛋白在細胞內累積并形成有序纖維結構，就會引發多種疾病，例如阿爾茨海默癥、帕金森癥、二型糖尿病以及角膜營養不良。

　　角膜營養不良是由于角膜中的GFBIp蛋白發生突變所引起的。這種突變蛋白會年復一年的在角膜中累積，使角膜變得不再透明，并最終導致失明。目前還沒有藥物能夠治療角膜營養不良這種遺傳疾病，患者只有一個選擇，角膜移植。但就算進行了角膜移植，角膜營養不良也常常會復發。日前，Aarhus大學的研究人員終于找到了這種蛋白累積的具體機制。

　　研究人員發現，角膜營養不良中的蛋白突變會改變蛋白的穩定性。GFBIp蛋白突變大多位于FAS1C4結構域，FAS1C4結構域中A546T氨基酸替代會使蛋白出現淀粉樣沉積，導致格子狀角膜營養不良。研究人員發現，這種情況下蛋白纖維的形成有兩種途徑。當蛋白濃度低時，會緩慢形成完全由β折疊組成的長而直的纖維，而這樣的纖維是由喪失了膜通透性的大型多聚物組成。當蛋白濃度低時，會快速形成包含α螺旋和β折疊的短而卷曲的纖維，這樣的纖維由具有膜通透性的低聚物組成。研究顯示，當GFBIp蛋白量較低時，緩慢的纖維形成過程對細胞的危害很小。而當GFBIp蛋白量較高時，對細胞的危害很大。

　　該研究結果指出，蛋白的量能夠決定纖維形成的途徑及其對細胞的影響。研究人員認為這項研究能夠揭示在一些疾病中蛋白累積并早曾細胞死亡的機制，有望幫助人們阻止有害蛋白累積，推動角膜營養不良癥治療藥物的研發。