Killthelosers還是pickthewinners：新藥研發永恒的話題

　　今天Nature Reviews Drug Discovery發表一篇文章討論新藥研發的永恒話題之一，Kill the losers還是pick the winners？這個問題已經討論了無數次，但因為假陽性、假陰性的真實數值永遠無法得到（假陽性可能是你開發的適應癥不對或實驗設計有問題，假陰性除非后來有人朝花夕拾成功否則無法證實)，所以這個問題可能永遠沒有準確答案，所以這類分析還會不時浮出水面。

　　文章首先指出為什么大家喜歡追逐假陽性。一是終止項目一般被認為是失敗，二是終止項目意味著以前的投入付之東流（但實際上不管終止還是繼續這些投入已經沒有了），三是繼續進行的花費和錯過一個好產品的損失比要小得多，四是公司有動力把研發管線裝飾的花枝招展。

　　但是一個被忽視的因素是機會成本，即如果追逐太多假陽性項目必然減少在真正有前景項目的投入。作者假設進入一期臨床的化合物有10%的成功可能，假陽性率為50%，假陰性率為10%。因為追逐假陽性而錯過的上市產品（即因為把時間和資本錯誤投入到losers而耽誤的真正好產品）是因假陰性錯誤放棄的產品的3倍。在上述假設下，kill the losers是比pick the winners更有效的研發策略。

　　當然隨著成功幾率、假陽性、假陰性率的變化，這兩個策略也會發生此消彼漲的變化。比如最近制藥工業挖到的癌癥免疫療法金礦和10年前的阿爾茨海默成功率不可同日而語。隨著個體化治療和生物標記開始進入很多領域以及優化測試預測性的提高，假陽性、假陰性的比率都會下降，所以這兩個策略要根據疾病領域的不同以及優化手段的成熟程度進行調整，不能什么情況下都kill the losers。

　　最后強調一下新藥領域成功幾率、假陽性、假陰性率的不可知性。這篇文章聲稱成藥幾率是一個藥物分子的內在性質，這個論點只在理論上成立，沒有什么實用價值。假入沒有Vagelos在Compactin失敗后的大膽投入，他汀類藥物在打掃戰場時就得算是假陽性。同樣如果Cubist沒有改變Cubicin的劑量，Medicine’s Company沒有做Cangrelor的第三個三期臨床實驗，Roger Newton沒有為利普陀真誠跪求，這些重要藥物都得按假陽性計算。而假陰性根據定義根本無法計算，但是看看阿司匹林、富馬酸二甲酯、Pirfenidone這樣重磅藥物的謙虛化學結構任何人都得承認假陰性的數目可能觸目驚心。

　　所以新藥研發的Kill the losers還是pick the winners的問題如同足球是應該全攻全守還是防守反擊，圍棋布局應該用宇宙流還是中國流這些問題一樣沒有標準答案。你要選擇適合你自己技能和疾病領域技術條件的戰略。如果其中一個打法永遠戰無不勝，這個話題就不會每6個月就有人發表文章討論一次了。