通常根據目標化合物的溶解性和與LCMS中使用的各種電離技術的兼容性選擇溶劑。在ESI和其它常壓電離技術中，溶劑的揮發性和結合質子的能力很重要。
使用的主要質子溶劑像甲醇與水的混合物，比如1:1的甲醇水，或1:1的乙腈水，甲醇水混合物粘度超過了水或甲醇，因為在混勻時候發生了放熱反應。當使用100%的水時，水相對低的蒸汽壓可能對靈敏度產生不利。通過添加揮發性有機溶劑，降低表面張力，能提高靈敏度。表面活性劑雖然能增加從噴霧液滴中釋放的離子，但因其較高的質子親和力，可能降低靈敏度。非質子助溶劑，像10% DMSO水溶液和異丙醇，對某些化合物，能提高溶解度。在確保被測物比溶劑更偏堿性的前提下，甲酸通常以較低的水平(0.1%)添加到溶劑中，以便于電離。一些酸，即使是很少量，例如TFA，也可能限制靈敏度，但對增加一些化合物的溶解度可能是必需的。
在ESI電離模式中，緩沖液和鹽(Na+，K+和磷酸鹽)可降低蒸汽壓，導致信號減弱。可以通過使用相對較易揮發的緩沖液，例如由弱酸堿對形成的乙酸銨，來彌補液滴表面張力的增加以及由此導致的揮發性降低。