MET靶向治療為EGFRTKI耐藥患者帶來新轉機

　　表皮生長因子受體基因（EGFR）突變是在靶向藥中發展最快、可選藥物最多的突變之一。EGFR突變是我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者的常見分子變異，約占45%~55%。對于大部分EGFR突變的患者來說，有靶向藥治療已是萬幸，但又不得不面對的問題是耐藥導致的療效下降問題。間質-上皮細胞轉化因子（MET）基因異常，不僅是NSCLC原發致癌驅動基因之一，也是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（ERGR-TKI）藥物出現獲得性耐藥的原因之一，被認為是繼EGFR之后又一重要的NSCLC分子治療靶點。《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南》和《2022 CSCO NSCLC診療指南》推薦MET基因為“必檢基因變異”。

　　本報特邀北京大學腫瘤醫院趙軍教授，圍繞ERGR-TKI靶向治療的NSCLC患者耐藥問題展開精彩訪談。

　　Q1

　　EGFR突變的患者在接受EGFR-TKI治療后出現耐藥，會導致療效下降。在EGFR-TKI治療的NSCLC患者中，出現耐藥的原因有哪些？目前有什么解決方案？

　　趙軍教授：靶向藥物EGFR-TKI的耐藥可分為原發耐藥和繼發耐藥。原發耐藥是指腫瘤對藥物自始至終均無反應，繼發耐藥是指治療初期患者對靶向治療響應良好，一般表現為用藥至少半年內有效，但后期響應性降低。目前的靶向藥物有一代、二代、三代，不同代的靶向藥物，耐藥模式也可能會有一些不同。

　　從機制上講，原發性耐藥的原因包括合并共突變、原發T790M突變等。繼發性耐藥的原因分為很多種，最常見的一種是在EGFR原有位點上發生突變，例如一、二代繼發EGFR 20號外顯子的T790M突變，三代可能繼發 C797S突變，這也代表了腫瘤存在異質性。此外還有旁路信號傳導激活導致的耐藥，例如BRAF突變、PI3KCA突變、KRAS突變；基因擴增導致的耐藥，例如MET擴增；部分患者甚至會出現病理類型的轉化，轉變為小細胞肺癌，導致耐藥的產生。

　　如果NSCLC患者在靶向治療后出現耐藥，首先需要再次進行活檢，明確肺癌的病理類型是否發生轉變；其次，需要完善基因檢測。由于一些旁路激活的耐藥，例如MET擴增，血液樣本的檢出率會非常低，所以最好采用組織樣本進行檢測。除了DNA檢測之外，必要時可同時完善RNA檢測，從而得到更全面的腫瘤耐藥基因的信息。

　　在臨床實踐中，根據靶向藥治療后的疾病進展情況，可將EGFR耐藥分為局部進展、緩慢進展和快速進展，在處理原則上也存在差異。

　　對于局部進展的患者，可以繼續接受靶向藥物治療，并結合局部處理，包括手術、 立體定向放療（SBRT）、射頻消融等局部處理。對于緩慢進展的患者，原則上可以維持原有治療方案，不需要采取特殊措施。

　　對于快速進展的患者，可以根據基因檢測的結果，明確是否存在相應靶點，例如發現有共存MET擴增，目前已有循證醫學的證據證明，可以繼續在原有的EGFR-TKI基礎上，聯合MET抑制劑作為治療手段。一些突變發生率很低的靶點，例如BRAF，目前也有研究使用EGFR-TKI來聯合BRAF的雙靶治療，即D+T雙靶方案（達拉非尼聯合曲美替尼）。

　　比較特殊的是三代TKI，如奧西替尼等藥物，在發生耐藥以后，可能會出現C797S的順反式突變。對于反式突變，可采用一代聯合三代EGFR-TKI，而對于順式突變，有一些小樣本數據和個案報道支持采用布加替尼聯合西妥昔單抗有效。

　　對于發生小細胞轉化而產生靶向耐藥的患者，目前治療方式仍以化療為主， 采用常規的EP方案或EC方案化療，同時聯合TKI治療。需要注意的是，一些小細胞轉化可能局限于某一部分病灶，因此除了常規的全身小細胞化療以外，還需要聯合局部的處理，起到根治的治療作用，從而避免轉移的發生。

　　目前國際上也在探索如何預防EGFR-TKI耐藥的發生。有研究嘗試對TKI治療后病變穩定(Stable disease, SD)或部分緩解(Partial response, PR)的病人進行早期干預，例如采取精準放療等局部處理方式，對延緩耐藥可能有幫助。今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報道也有相關研究在開展，探索在奧希替尼一線治療開始后第3周還能檢測到血液ctDNA-EGFR突變的EGFR突變患者中加用化療后的療效，但目前還沒有數據公布。

　　針對EGFR-TKI的耐藥問題，目前的科學研究不僅關注耐藥后的處理，在早期預防耐藥方面也在進行著更多新的嘗試。

　　Q2

　　可否請您談談，在MET基因異常的NSCLC患者治療中，靶向治療未來的前景如何？

　　趙軍教授：MET基因異常的表現方式有多種類型，包括MET擴增、MET 14號外顯子跳躍突變、MET融合、MET蛋白過表達；目前的臨床實驗和新藥探索，主要圍繞MET擴增和MET 14號外顯子跳躍突變展開。其中針對MET 14號外顯子跳躍突變靶向藥物的臨床研究數據相對比較成熟，藥物療效也較好，《2022 CSCO NSCLC診療指南》也已將MET基因變異推薦為必檢基因變異。

　　較早上市的克唑替尼是一種ALK抑制劑，也兼具MET靶點，可用于MET14號外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌治療。一些新型的MET抑制劑，例如賽沃替尼、卡馬替尼、特泊替尼、伯瑞替尼等，還有一些雙抗藥物，例如EGFR/c-Met雙特異性抗體JNJ-372，相關臨床研究也正在開展。

　　伯瑞替尼作為國內自主研發的高選擇性MET抑制劑，對于非小細胞肺癌MET 14號外顯子跳躍突變，關鍵注冊臨床研究顯示，ORR達到75%，DCR 96.2%，mPFS12個月，mDOR16.7個月，療效優于同類MET抑制劑。其中初治患者ORR達到77.1%，經治患者ORR達到70.6%。

　　MET基因異常的表現形式不一，治療方法和藥物療效方面也存在一定差異。對于MET擴增，由于不同的研究采用的拷貝數閾值不一致，目前也沒有統一的陽性閾值作為用藥指征。此外，不同的檢測方法也存在著一定的差異。MET擴增應用熒光原位雜交（FISH）作為診斷標準，但是對于很多靶向耐藥患者，臨床多采用高通量測序（NGS）進行基因檢測，NGS測得的擴增倍數和FISH是存在差異的，因此未來還需要基于不同檢測方式展開MET擴增相關的研究。

　　目前有一些研究探索將蛋白表達作為生物標志物（Biomarker），借助免疫組化的方法，驗證MET的蛋白過表達，但由于免疫組化涉及到不同的抗體，檢測結果也不能達到很好的一致性，造成臨床的判讀存在困難。因此，未來還需進一步整合臨床實驗結果，確定一種臨床價值更高的Biomarker。

　　Q3

　　多年來您始終致力于晚期肺癌的規范化、個體化及多學科綜合治療，請問對于晚期NSCLC患者，如何開展個體化治療，使患者最大程度獲益？

　　趙軍教授：在肺癌的個體化治療手段上，驅動基因陽性和陰性是很大的分水嶺。對于驅動基因陽性的個體，靶向藥物是治療的首選。對于驅動基因陰性的患者，治療手段主要是化療和免疫治療。

　　免疫治療需要關注PD-L1的表達，以及針對免疫治療的正向調節和負向調節的基因。MDM2基因、STK11等突變的存在會影響免疫治療的效果，甚至出現超進展，必要時需要聯合用藥。

　　所以肺癌的個體化治療其實就是基于Biomarker去尋找每一個患者的個體差異。在治療過程中，每一個患者的反應也是不同的。

　　對于晚期肺癌患者，多學科診療模式也非常重要。晚期患者可能會出現其他臟器如中樞神經系統、腎上腺等的轉移，一些寡轉移的患者可以通過手術和局部處理達到根治的目的。治療過程中出現的并發癥如骨轉移所導致的疼痛、骨折等，可以通過骨科的專科干預，改善癥狀、提高患者的生活質量。

　　除了檢查和治療手段的多學科診療，患者的心理狀況也需要得到重視。一些化療患者由于化療的副作用出現嘔吐，在后續的治療中可能出現預期性嘔吐，采取相應的心理干預可以起到一定的緩解作用。

　　為讓患者在個體化治療中得到最大獲益，不僅要求腫瘤中心的每個專科都要掌握治療規范、追蹤前沿進展，也需要多學科綜合發展平衡的平臺，最終才能造就一個好的腫瘤診療中心。

　　Q4

　　請您談談如何加強更多人群對肺癌的重視和科學的認識，助力健康中國的實現。

　　趙軍教授：加強人群對肺癌的重視，主要是通過科普宣傳等方式，引導大家重視疾病的預防，重視篩查，及時就診。而對于已經確診的患者，宣傳的目的是讓患者更全面地認識疾病，減少焦慮，增加患者康復的信心。

　　吸煙是肺癌的重要致病因素，但目前社會的控煙工作仍然存在很多不足。公共場所禁止吸煙的宣傳和管理制度不夠完善，眾多主動吸煙人群和被動吸煙人群，以及青少年吸煙人群，構成了肺癌龐大的后備軍。空氣污染、粉塵暴露也是導致肺癌高發的因素，相關職業暴露者和長期生活在工業區、煤礦礦產業附近的居民，更要注意做好個人防護。

　　為了降低肺癌帶來的個人和社會的負擔，早期篩查、早期治療是非常有效的方法。目前新診斷的肺癌患者中，接近70%已經處于晚期，因此早篩早診早治還有很多的工作要做。對肺癌高危人群，要讓他們意識到體檢的重要性，特別是胸部低劑量螺旋CT篩查的重要性；對胸部CT發現的肺部小結節，要進行合理規范化的診療；對肺癌相關癥狀進行合理恰當的宣教，正確引導患者就醫，避免引起引起不必要的焦慮和恐慌。

　　關于“遇見未來”

　　肺癌是目前全球發病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，在中國的發病率和死亡率亦位列第一。為了讓大家及時知曉肺癌領域國內外的最新進展，《中國醫學論壇報》特別發起并舉辦了“遇見未來”欄目，由鞍石生物科技支持，特邀國內專家進行前沿熱點話題訪談和典型病例報道，相關內容發表在中國醫學論壇報今日腫瘤微信公眾平臺。

　　關于鞍石生物科技

　　鞍石生物科技是中國創新藥企業，旗下擁有兩個全資子公司：北京浦潤奧生物科技有限責任公司成立于2012年；北京鞍石生物科技有限責任公司成立于2018年。

　　鞍石生物科技致力于健康服務產業，以為患者提供高質量醫藥產品作為宗旨。專注于抗腫瘤創新藥物的研發，擁有多個藥物研發管線，主要研發方向為腫瘤治療領域”First In Class”及“Best In Class”的創新藥物，涵蓋肺癌、腦膠質瘤等多個腫瘤治療領域。

　　鞍石生物科技始終致力于：通過提供高品質創新藥物，讓患者生活更有質量，用持續創新為人類健康服務。通過完整的創新藥物研發平臺，推動藥物產業化，為民族醫藥產業貢獻自己的一份力量。