Microbiome:阻斷細菌FimH可預防與克羅恩病相關的粘膜炎癥

　　由Darfeuille-Michaud首次報道的一種具有侵襲性的大腸桿菌(E.coli)，被稱為黏附性侵襲性大腸桿菌(AIEC)，在一半以上的克羅恩病(CD)患者中普遍存在，提示這些細菌可能參與了CD的病理生理過程。在與AIEC致病相關的基因中，FIM與TLR4相互作用，誘導不依賴LPS的炎性細胞因子的產生，有可能引起腸上皮細胞和巨噬細胞的炎癥反應。因此，針對表達FimH的細菌的細菌粘附似乎是一種有前景的治療方法，包括解除細菌而不殺死它們，代表了抑制腸道炎癥的潛在關鍵觸發因素而不干擾腸道微生物群的選擇性策略。本研究提出TAK-018在人體內安全且耐受性良好，是治療CD特別是預防其復發的有希望的候選者。

　　克羅恩病(CD)是一種慢性胃腸道炎癥性疾病，涉及宿主的遺傳學、微生物群和炎癥反應的動態相互作用。令人信服的證據表明，微生物組在觸發乳糜瀉患者的異常粘膜免疫反應中起著重要作用。大腸桿菌(大腸桿菌)patho -類型與侵入性特性,首次報道了Darfeuille  -Michaud和稱為adherent-invasive大腸桿菌(AIEC),是顯示在一半是普遍最 -als CD,這表明這些細菌可能參與的病理生理學CD。

　　除了它們的粘附和侵襲能力外，AIEC還可以在腸上皮細胞和巨噬細胞中存活和復制，刺激炎性細胞因子的產生。黏附和侵襲等非經典毒力因子的存在使AIECs區別于其他大腸桿菌菌株。有趣的是，作為AIEC致病型特征的遺傳因素仍不清楚，因為與其致病性相關的大部分基因普遍存在于共生和致病性大腸桿菌菌株中，這表明病理適應進化是大腸桿菌致病性的重要決定因素。

　　在這些基因中，FimH編碼存在于1型菌毛頂端的甘露糖結合粘連素，由致病性大腸桿菌和腸桿菌科的成員表達，允許它們識別并結合上皮糖蛋白上的末端甘露糖，包括癌胚抗原相關細胞粘附分子6 (CEACAM6)和T oll樣受體4 (TLR4)。盡管沒有具體報道，其他甘露糖基化豐富的成分，如黏液，也可能提供高容量底物的FimH附著，允許生物膜形成和細菌特異性粘膜免疫反應。

　　盡管它們是促炎細胞因子的來源，但正常健康的腸上皮細胞(iec)以及腸巨噬細胞缺乏tlr4輔助蛋白CD14或MD2，使這些細胞類型對脂多糖(LPS)誘導的炎癥具有抗性。特別是，在非炎癥的粘膜中，可識別的腸巨噬細胞被描述為炎癥不良或無能量，并將在需要時接受新招募的循環單核細胞的幫助。與此形成鮮明對比的是，iec和腸巨噬細胞中缺乏TLR4的CD14/ md2對FimH的作用仍然敏感。反過來，據報道在CD患者的胃腸道軌跡中發現的致病性大腸桿菌類型表達的FimH，有可能從(到目前為止)未發炎的粘膜中的腸上皮細胞和巨噬細胞產生炎癥反應。1型菌毛介導的粘附宿主細胞是建立大腸桿菌粘附和隨后侵襲過程的關鍵步驟。

　　這些機制為aiec選擇性過度定植上皮奠定了基礎，隨后形成生物膜和細菌特異性粘膜免疫反應。FIMH通過與TLR4相互作用，誘導腸道產生腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素6(IL-6)和白細胞介素8(IL-8)，而不依賴脂多糖，從而觸發炎癥。FimH在CD中作為促炎介質的關鍵作用強調了設計能夠破壞這一致病途徑的治療策略的重要性。

　　LF82大腸桿菌黏附于CD患者回腸外植體上的組織病理學效應及其在TAK-018濃度增加時的相應對抗效應

　　在這里，作者報告了來自代表358名CD患者的兩個不同隊列的CD患者和43名健康志愿者的糞便樣本的元基因組分析。通過無偏的散彈測序，作者發現大腸桿菌在健康個體中是一個中等豐富的物種，在CD糞便樣本中成為一個重要的定量物種。作者的數據表明，表達FimH的細菌可能在CD的炎癥過程中起重要作用，并為藥物抑制CD患者的FimH提供強有力的支持。因此，FimH阻滯劑TAK018是一種安全和耐受的臨床候選藥物，可以選擇性地幫助解除和清除有害的FimH表達細菌，而不會直接干擾微生物群落的其他成員。其作用方式及其對微生物組的預期低影響將明顯避免慢性抗生素治療顯示的許多通常不可接受的并發癥和限制。

　　參考文獻

　　Grégoire Chevalier et al. Blockage of bacterial FimH prevents mucosal inflammation associated with Crohn's disease. Microbiome. 2021 Aug 23；9(1):176.DOI: 10.1186/s40168-021-01135-5.