NCIMATCH驚現“贗品樣本”，美“精準醫療”項目進程被耽擱

　　2015年7月，美國國家癌癥研究院（NCI）拋出了NCI-MATCH試驗計劃，也被稱作EAY131研究，計劃招募3000名志愿者進行腫瘤靶向藥物的臨床研究，整合了以特定基因突變為靶點的20余種在研藥物或藥物組合，從而將試驗中的各例患者與針對其腫瘤分子異常的治療加以匹配。

　　2015年8月的時候已經啟動了NCI-MATCH試驗研究，當日報名人數就高達800人，這項有別于經典設計的靶向藥物臨床試驗也是規模最大的臨床試驗——“史上試驗對象最多、最精密的腫瘤臨床試驗”，屬于奧巴馬政府2.15億美金“Precision Medicine Initiative”（精準醫療）的子項目，旨在通過病人的基因組成來定制治療方式，從而實現醫學的變革。精準醫療，是基于大規模的患者基因樣本來訂做的治療方案。

　　近日，NCI-MATCH試驗遇到了一項意外的障礙：許多腫瘤樣品在進行基因分析時發現并非是“真品”，據了解這些樣本是由美國成百上千的臨床醫生從晚期癌癥患者身上收集的。然而當研究者進行檢測時，卻發現1/5的并不是由惡性腫瘤細胞分解，且在大多數情況下，這些樣本被進行過檢測。

　　由此事故為科學家帶來了新的不安：精準醫學項目遇到了新的難題。在農村或者社區中心取得的活檢樣本往往看起來像是贗品，這些患者的腫瘤細胞無法分析，且不能與靶向藥物相匹配，尤其是一些特殊的基因突變。這表明：這些最先進的、定制化癌癥療法的可及性在患者人群中將會出現高度不平等——主要依賴當地醫生進行活檢的能力。

　　Gundersen Health System（甘德森衛生系統）為美國的威斯康辛州、愛荷華州和明尼蘇達州提供服務，該機構的腫瘤學家Kurt Oettel博士表示：我們已經看到了一個真正的組織樣本的質量動態，這又生成了新的挑戰，并且對于每個人而言是一個新的學習過程。

　　然而在11月，研究機構停止了NCI-MATCH臨床試驗，預計已經花費了至少3000萬美金。

　　研究者表示，暫停試驗是為了觀察研究是否如期進行。領銜NCI-MATCH的腫瘤學家Keith Flaherty博士表示，沒想到用臨時分析來揭示活檢樣本頻繁和顯著的質量問題。

　　樣本的不真實性已經導致了患者類型的“誤判”

　　按照原定的協議，腫瘤樣本需要進行嚴格的質控，并且必須由中心實驗室里進行DNA取樣，醫生使用一個空心針，在腫瘤切片中取出直徑與鉛筆直徑相近、長度在1英寸的“核”。

　　檢測人員應該從每個患者身上收集四個符合上述要求的“組織”，MD安德森癌癥中心實驗室的研究人員打開樣本時，發現收到的樣本有的只包含一個或兩個；有些即使是數量符合要求，但樣品通常是低質量的，只包含極少的腫瘤細胞。10%到20%的樣本沒有達到進行DNA檢測的標準。大部分低于樣本標準的樣本主要來自于農村診所，盡管很多也有一些來自主要的研究性醫院。檢測樣本的不規范對于患者判定真是撲朔迷離。

　　為了成為一個合格的MATCH trial注冊者，癌癥患者必須通過一系列的標準治療篩選方案來排除，這對于每一個患者而言，這是他們最后的機會。

　　一些不好的標本并不意味著他們不能與個性化治療相匹配。隨著時間的流逝，患者不得不抓住最后一根救命稻草。許多人嘗試了更多的化療，然而通常是徒勞的；還有一部分是在爭相尋找其他臨床試驗，只有少部分人愿意進入臨終關懷服務。

　　收集組織樣本的規范發生改變

　　收集患者的組織樣本的醫生大多數是介入性放射線研究者，這些專家在微創醫學領域開創了先河。對于癌癥患者而言，他們的工作就是傳統地收集一小部分組織樣本給病理學家診斷。

　　一般情況下，收集組織越多，風險越大。這是因為醫生每一次重新取樣時，都會提高出血、感染甚至更加嚴重的風險。

　　然而，精準醫學的工作方式恰好相反：越多的組織樣本意味著研究越有價值，因為只有大型的以及更侵入式的檢查才能提供遺傳信息的表型，從而有效地進行個性化治療。

　　美國腫瘤臨床學會（American Society of Clinical Oncology）研究論壇理事會主席Michael Thompson是一名腫瘤學家，他表示：需要從與以往不同的收集過程中減少毒性，并試圖得到最佳的組織。

　　此外，個性化療法就像MATCH trial試驗要求：組織樣本不僅僅是權威診斷的，并且是可以重復的，且有多重藥物選擇來組織腫瘤進一步發展的。

　　馬薩諸塞州總醫院Belinda靶向治療中的主任Flaherty則希望這些介入性放射線研究者和腫瘤學家在獲取樣本時能受到更好的培訓，培訓是實行大型臨床試驗的重要一步；一些社區健康倡導者則很不高興，把來自農村片區的患者的臨床試驗單獨分割出來，有人覺得，影響樣本可變性的因素太多，而不僅僅是因為來自于農村，這對農村很不公正。

　　NCI 則對外宣布，由于樣本的原因，原本定于今年1月開始的試驗，將推遲到四月到五月份開始。

　　補充知識：NCI-MATCH與精準醫療計劃

　　精準醫療計劃是直接來自美國總統2016年預算的2.15億美元的科研計劃，計劃撥款給NIH、FDA和國家健康信息技術協調辦公室實施。精準醫療計劃圍繞精準醫學，一種基于個人基因、環境和生活習慣的疾病預防和治療模式。精準醫療為臨床增加了對病人健康、疾病或者狀態的復雜機制的理解，讓臨床能更好的預測哪種治療將是更有效的。

　　NCI的7000萬美元預算中將要擴大對驅動癌癥的基因組突變的鑒定和了解，并將這些知識用于研發更有效的治療癌癥的方法。NCI-MATCH將支撐整個精準醫療計劃，因為這將成為“NCI是如何通過加速設計和測試以遺傳信息為基礎的癌癥臨床試驗得到的信息來定制腫瘤治療方案”的案例，探索癌癥生物學的基本面，建立一個能產生和分享能夠加速科學發現和指導臨床決策的新知識的“國家癌癥知識網”。

　　從目前可操作的突變和藥物治療而言，臨床上醫生很難決策一種治療肺癌的靶向藥是否能夠用來治療長在其它部位的癌癥，即便后者有藥物靶向的突變時也不行。可以說，NCI用最小的花費，解決了臨床最棘手又最容易快速解決的問題，用一個高效的“全民參與的”志愿病人招募機制，在科學完整的臨床試驗設計下，用最少的花費，預計達到最大的臨床和社會效益，讓更多的腫瘤病人不用等待新藥就能從“老藥新用”中獲益。