NEJM：一種致命兒童疾病的相關基因

　　最近，研究人員發現一個基因，可能是一種非常罕見但卻致命的兒童自發炎癥疾病的原因。現有的幾種藥物已在實驗室研究中顯示出治療潛力，其中一種目前正在患病兒童中進行研究。研究人員將這種疾病稱為STING相關的嬰兒期發病血管病變（SAVI）。相關研究結果發表在2014年7月16日的《新英格蘭醫學雜志》（New England Journal of Medicine）。這項研究是在美國國立衛生研究院關節炎和肌骨骼及皮膚疾病研究所（NIAMS）完成。

　　NIAMS主任Stephen I. Katz博士稱：“這些研究結果，不僅對于患病兒童具有深遠的影響，而且還具有更廣泛的影響，能幫助我們了解其他更常見的炎癥性疾病。如紅斑狼瘡這樣的疾病，與SAVI具有一些相同的特征，所以這項工作可能會為這些疾病帶來新的見解和潛在的新療法。”

　　在自身免疫性疾病中，免疫系統看似無緣無故，但卻會變得活性化并觸發炎癥。通常情況下，炎癥反應有助于消除感染，但是發生在這些疾病中的持久炎癥卻能夠傷害人體。

　　在2004年，Goldbach-Mansky博士接觸過一名疑難疾病患者，這名10歲女孩具有系統性炎癥的標志，特別是在血管中，但是她對醫生開出的任何藥物都不發生反應。她的手指、腳趾、耳朵、鼻子和臉頰有起泡皮疹，并因為疾病失去了部分手指。這名兒童肺部也有嚴重的瘢痕形成，呼吸困難。她在嬰兒期表現出疾病癥狀，并逐步惡化，幾年后她就死去。

　　到2010年，Goldbach-Mansky又見過兩名其他相似癥狀的患者。她懷疑，所有這三名患者都是患有同樣的疾病，疾病是由兒童自身的遺傳缺陷所造成的，而不是從未患該病的父母那里遺傳而來。她提出了一種鑒別遺傳缺陷的策略。通過對比患兒及其父母的DNA，科學家們將能夠找出差異，并可能發現導致疾病的突變。

　　DNA對比發現了編碼STING蛋白的一個基因中的新突變，STING蛋白是一個已知的信號分子，它的激活可導致干擾素（一個關鍵的免疫調節因子）生產。然而，當干擾素過量生產時，就會引發炎癥。

　　Goldbach-Mansky博士稱：“患病兒童的血液測試顯示出高水平的干擾素誘導蛋白，所以當突變基因被證明與干擾素信號相關時，我們并不驚訝。”

　　當研究人員檢測其他5名具有相似癥狀患者的DNA時，他們在相同的基因發現了突變，確定了STING在疾病中的作用。

　　在患者中觀察到的過度炎癥反應，連同干擾素通路激活的其他證據表明，STING突變可增強蛋白質的活性。

　　通常，干擾素可通過觸發一個刺激免疫細胞的功能，限制入侵病原體復制的能力。但是持久地刺激該通路，可導致慢性炎癥和組織器官傷害。

　　研究人員發現，STING高水平地存在于血管內皮細胞和肺部，這可能解釋為什么主要是這些組織受疾病影響。

　　Goldbach-Mansky博士的研究小組接下來尋找方法來抑制SAVI患者中的炎癥反應。

　　Goldbach-Mansky博士稱：“當導致自身免疫性疾病的突變擊中一個重要的通路時，患者的預后可能是凄涼的。但是因為SAVI是由一個單一的基因缺陷引起，干擾素也具有如此強烈的作用，我很樂觀，我們能靶定這個通路，并可能使這些孩子的生活發生巨大的變化。”

　　眾所周知，幾種藥物——托法替尼、可替尼和baricitinib，可阻斷干擾素通路，所以研究人員認為，這些藥物可能也會對SAVI患者有效。當他們在實驗室檢測這些藥物對SAVI患者血細胞的影響時，他們發現干擾素通路激活顯著減少。

　　現在，研究人員正在招募SAVI患者參加一個擴大受試程序，可讓醫生為嚴重疾病患者給出臨床試驗藥物，這些患者沒有可比較的或滿意的替代療法。

　　在今后的工作中，Goldbach-Mansky博士的研究小組將進一步深入研究STING在干擾素通路中的確切作用，并研究導致SAVI的突變是如何引起干擾素過剩生產的。

　　Liu博士說：“這些突變有助于我們了解疾病，但是它們也給了我們難得的機會，來研究STING介導的免疫反應的生物學。我們真的不知道STING如何被激活，或者信號如何被傳到下游分子，但是這項工作將提高我們對于這種極其重要通路及它對其他疾病影響的認識。”