NIBS、北大《CellResearch》新文章

　　2014年10月14日，北京生命科學研究所（NIBS）、北京大學生命科學學院、北京大學第一醫院、北大-清華生命科學中心等處的研究人員在國際學術期刊《Cell Research》以“Postzygotic single-nucleotide mosaicisms in whole-genome sequences of clinically unremarkable individuals”為題發表了一項最新研究成果，在這項研究中，研究人員開發了一種新的基于Bayesian的嵌合基因分型法和一系列有效的誤差濾波算法，利用它們，研究人員能夠從三名臨床上不起眼的成人外周血的80×全基因組測序數據中，識別出17個單核苷酸突變（SNM）位點。

　　本研究通訊作者分別為北京生命科學研究所、北京大學生命科學學院的魏麗萍教授和北京大學第一醫院的張月華教授。魏麗萍教授為北京大學生命科學學院生物信息中心主任、蛋白質工程與植物基因工程國家重點實驗室副主任，1993年畢業于中國科技大學無線電電子學系，1999年美國斯坦福大學醫學院獲生物醫學信息學博士學位，曾在Genome Res、Nat Genet、Plos one、Cell、Cell Res、Plant cell等國際權威期刊發表論文多篇。張月華為北京大學第一醫院兒科主任醫師、教授、博士后導師，現任國際抗癲癇聯盟分類與術語委員會委員、中國抗癲癇協會理事、北京市抗癲癇協會常務理事。曾在澳大利亞墨爾本大學癲癇研究中心做訪問學者，長期長期從事小兒神經系統疾病的臨床、教學和科研工作，對小兒神經系統疾病的診治有豐富的臨床經驗。曾獲教育部科技進步一等獎及中華醫學獎一等獎，已在國內、外學術刊物發表論文90余篇。

　　遺傳嵌合現象（genomic mosaicism）是一種生物學現象，指發育或衰老期間發生的遺傳學改變，可產生兩個或多個細胞群，每一個細胞具有不同的基因組序列。一小部分體細胞和/或生殖細胞中的 DNA變化，可能發生在不同的基因組范圍內，從染色體異常和拷貝數變異（CNVs），到小片段插入缺失和單核苷酸替換，而有所不同。

　　同一個人的受影響組織vs正常對照組織的全基因組或全外顯子組測序數據對比，已經發現了嵌合現象在多種癌癥以及幾種生長障礙（包括Proteus綜合征、Ollier綜合征、Maffucci綜合征、CLOVES綜合征、Schimmelpenning綜合征、Sturge-Weber綜合征）和幾種腦畸形中的作用。

　　理論上，每個人都是一個嵌合體。事實上，嵌合現象的許多散發案例，都是在臨床上不值得注意的人當中被報道的，有時候是患有一種遺傳疾病的兒童的父母，從而凸顯了嵌合現象在遺傳咨詢中的臨床重要性。很遺憾，在全基因組范圍內，在臨床上不起眼的人當中只確定過相對大的嵌合體。這些包括：通過陣列比較基因組雜交或SNP芯片分析確定的結構變異和CNV，以及利用轉位子特異性靶向測序確定的神經元細胞體反轉錄事件。

　　另一方面，由合子后（postzygotic）單核苷酸突變（pSNMs）引起的嵌合現象，在基因組范圍內并沒有在臨床上不起眼的人當中被確定。從全基因組或靶向測序數據識別pSNMs的現有算法，需要一個相匹配的對照樣本，例如 JointSNVMix、Varscan 2、Strelka、EBCall、muTect、Mutascope和LoFreq。因此，臨床上不起眼的人全基因組中的pSNMs基本模式，仍然是未知的。本研究的目標就是研究這些模式，根據新一代測序、貝葉斯基因分型法和嚴格的誤差過濾算法，開發一種新的檢測方法。

　　在這項新的研究中，研究人員開發了一種新的基于貝葉斯的嵌合基因分型法和一系列有效的誤差濾波算法，利用它們，研究人員能夠從三名臨床上不起眼的成人外周血的80×全基因組測序中，識別出17個SNM位點。研究人員利用單個克隆片段的焦磷酸測序、Sanger測序和多重連接探針擴增，對pSNMs進行了徹底的驗證。等位基因變體分數范圍在5%到31%之間。

　　研究人員發現，C→T和C→A是合子后突變的主要類型，類似于腫瘤組織中的體細胞突變型。模擬數據表明，總體突變率比癌癥低一個數量級。研究人員在同一個體獲得的多個樣本當中（包括血液、唾液、毛囊、頰黏膜、尿液和精液樣本），檢測到不同的pSNMs等位基因分數，這表明pSNMs可能影響體細胞以及生殖細胞的多個來源。

　　兩名成年人其子代被診斷為Dravet綜合征。研究人員在這兩個不相關人的SCN1A中（Dravet綜合征的一個致病基因），確定了兩個非同義的pSNMs，發現突變等位基因被傳遞到他們的后代當中，凸顯了在遺傳咨詢中檢測pSNMs的臨床重要性。