NTS通過NTSR2信號和ERK激活抑制棕色脂肪細胞的產熱

　　淋巴血管系統是一個由特殊血管組成的盲端網絡，可將間質液和代謝產物返回至全身循環。除了在體液穩態中的作用外，淋巴管(LV)還將免疫細胞(主要是T淋巴細胞和樹突細胞(DC))從外周組織轉運至淋巴結。淋巴管內皮細胞(LEC)在發育上不同于血管內皮細胞，并通過表達特定蛋白進一步區分，包括淋巴管內皮透明質酸受體-1 (LYVE1)、神經纖毛蛋白-2、血管內皮生長因子受體3和轉錄因子prospero同源盒-1 (Prox1)。總之，淋巴脈管系統在其所在器官的生理學中起著重要作用，但對于是如何介導淋巴脈管的作用缺乏明確的機制理解。

　　2021年5月25日，來自哈佛醫學院的Evan Rosen與復旦大學生命科學學院李晉團隊合作以“Neurotensin is an anti-thermogenic peptide produced by lymphatic endothelial cells”為題，在《Cell Metabolism》雜志上發表了相關研究。該文通過單細胞測序技術，確定了淋巴管內皮細胞是脂肪組織中肽神經降壓素(NTS)的重要來源。冷暴露和去甲腎上腺素通過交感神經系統減少NTS的表達和釋放。一旦釋放，NTS通過NTSR2信號和ERK激活抑制棕色脂肪細胞的產熱。這條通路是脂肪-淋巴交流的原型，對代謝功能有重要影響。

　　在喂食食物的小鼠中，脂肪細胞約占脂肪墊中細胞的一半，這取決于貯庫。為了評估非脂肪細胞類型的多樣性，該研究團隊在小鼠中對多個脂肪庫的基質血管部分(SVF)進行了scRNA-seq分析。從8周齡的攝食食物的雄性C57Bl/6J小鼠中采集附睪和腹股溝白色脂肪組織(分別為eWAT和iWAT)以及肩胛間棕色脂肪組織(BAT)。通過膠原酶消化和低速離心從SVF中分離出脂肪細胞，然后將沉淀的細胞進行基于液滴的scRNA-seq處理。

　　接下來，基于已知標記物的存在，很容易在兩種物種和所有試驗的儲存庫中鑒定出LEC。在人和鼠LEC中觀察到的獨特標志物中，該研究團隊注意到存在NTS/Nts。該基因(以下簡稱為鼠名Nts)編碼兩種肽Nts肽和神經肽。NTS是一種多效性13-氨基酸肽，由大腦和腸道中的專門神經內分泌細胞產生。Nts在各種LEC中的表達并不均勻。鑒于已知Lyve1優先標記毛細淋巴管，這表明Nts可能在淋巴管中表達最強烈，至少在人類中是如此。

　　接下來，該研究團隊還產生了Ntsflox小鼠，并將它們與Prox1-CreERT2小鼠雜交，產生了在LEC中特異性消融Nts等位基因的小鼠。在他莫昔芬治療后，這些小鼠在BAT中表現出較低的Nts表達。如預測的那樣，與接受他莫昔芬治療的Cre小鼠相比，在熱中性條件下，它們在BAT中還表現出較高的產熱基因表達和UCP-1蛋白水平。最后，這些LEC特異性NTS KO小鼠在30°C下表現出較低的BAT脂質含量，并且它們比對照小鼠更耐寒。該研究團隊的數據表明，源自LEC的NTS是BAT產熱的內源性調節因子。

　　最后，已知NTS可與三種不同的受體相互作用，包括兩種G蛋白偶聯受體(NTSR1和NTSR2)和I型膜糖蛋白sortilin。由于sortilin在質膜NTS信號轉導中的功能相關性尚不清楚，該研究團隊重點研究了Ntsr1和Ntsr2。該研究團隊首先研究了先前在分離的棕色、米色和白色脂肪細胞中基因表達的RNA-seq數據，發現Ntsr2在所有三種脂肪細胞類型中均表達，而未檢測到Ntsr1。因此，該研究團隊測試了NTSR2功能的喪失是否會增強BAT中的產熱作用，特定短發夾的病毒遞送使BAT中的Ntsr2表達降低約75%。

　　總之，本文對人和小鼠脂肪組織進行了單細胞轉錄圖譜分析，發現淋巴管內皮細胞高表達神經降壓素(NTS/NTS)。寒冷和去甲腎上腺素以α-腎上腺素依賴的方式減少NTS的表達，表明NTS在脂肪產熱中起作用。對棕色脂肪組織進行NTS處理減少了產熱基因的表達。NTS過表達或敲除分別降低和增強了耐冷性，這一效應是由NTSR2和ERK信號介導的。所以抑制NTSR2可增加肥胖小鼠的能量消耗，改善代謝功能。這些數據建立了脂肪組織淋巴管和脂肪細胞之間的聯系，具有潛在的治療意義。