硝基烷烴與羰基化合物類似，兩者均可在去質子化后與親電試劑發生有用的（催化）轉化（如：Henry -和Michael-型反應）。然而，不同陰離子的甲硅烷基化會存在顯著的反應性差異，例如：甲硅烷基化的烯醇化物具有很強的親核性，并在Lewis酸催化下與各種親電試劑發生Mukaiyama-型反應；而甲硅烷基化的氮酸陰離子則會產生兩親反應性物種，后者既可以與親電試劑反應，也可以和親核試劑發生反應。事實上，化學家早在上世紀70年代就發現了氮酸硅醇酯并進行了深入的研究。盡管它們獨特的性質為硝基化合物提供了新的反應模式，但其在化學合成中的實例很卻少，并且通常作為親核試劑參與反應（圖1a）。例如：1）金屬絡合物催化的氮酸硅醇酯與α-亞氨基酯、醛的不對稱Mukaiyama-Henry 反應；2）相轉移催化劑促進的氮酸硅醇酯與α，β-不飽和醛的不對稱Mukaiyama-Michael 和Mukaiyama-Henry反應；3）胺催化醛的α-硝基烷基化。
2021年諾貝爾化學獎得主（點擊閱讀詳細）、德國馬克斯?普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授（點擊查看介紹）課題組近年來在基于硅陽離子的抗衡陰離子導向的不對稱Lewis酸催化（silylium ACDC）領域取得了極大的進展，諸如：將羰基、亞胺或Michael受體作為親電試劑用于親核加成或環加成反應中。在此基礎上，他們設想能否利用手性亞氨基雙膦酰亞胺酯（IDPi）催化劑獨特的催化活性來實現甲硅烷基乙烯酮縮醛和氮酸硅醇酯的不對稱加成反應。近日，他們成功地實現了IDPi催化的甲硅烷基乙烯酮縮醛與氮酸硅醇酯的不對稱加成反應（圖1b），并基于色譜分析法建立了多底物篩選方法以便快速獲取底物類型與催化劑結構的關鍵信息，從而簡潔、高效、快速地構建了一系列有價值的脂肪族β3-氨基酸中間體。相關成果發表在Nature Catalysis 上。
首先，作者以芐基取代的氮酸硅醇酯1b與叔丁基二甲基硅基（TBS）保護的烯酮縮醛2a為模板底物，對不同的IDPi催化劑3進行了篩選（圖2），結果顯示IDPi 3e的催化效果最好（93:7 e.r.）。然而，將IDPi 3e用于其它氮酸硅醇酯底物時，對映選擇性明顯降低。基于上述單一底物優化的問題，作者建立色譜分析法以快速獲取每類底物所需的特定催化劑的結構信息。具體而言，先根據取代基的性質和大小選擇四種代表性底物1a-d，然后利用IDPi 3a-f中單一催化劑來催化1a-d與2a的反應，并在單一手性固定高效液相色譜相上實現產物分離。結果表明：1）苯基取代的IDPi 3a對所有底物只產生低到中等的對映選擇性（圖2，ii）；2）3位引入苯基（3b）對所有底物的對映選擇性產生很小的變化，其中4c的對映選擇性發生反轉（圖2，iii）；3）當催化劑的磺酰胺核心從三氟甲磺酸基變為五氟苯磺酰基（3c）時，所有底物的對映選擇性顯著提高，特別是產物4c 的e.r.值提高到99.5:0.5；4）IDPi 3e對于底物1b效果最好，但是螺芴基催化劑3f則能以優異的對映選擇性（99.3:0.7 e.r.）獲得產物4d。
隨后，作者選擇催化劑3c、3e和3f對底物范圍進行了考察（圖3），結果顯示不同類型的氮酸硅醇酯（1a-x）均能兼容該反應，以中等至較高的收率和優異的對映選擇性得到所需產物（4a-x），特別是產物4c、4d、4h、4p和4t還能以克級規模進行制備并且催化劑負載量低至0.1 mol%（圖4）。值得一提的是，該反應還能耐受多種Lewis堿性官能團，例如：腈（4m）、甲硅烷基醚（4n）、甲基醚（4o）、甲酯（4p）和酰胺（4q）。此外，脂肪族鹵化物（1r、1s）、無支鏈和支鏈烷烴（1t、1u）、末端烯烴（1v）和末端炔烴（1w）取代的底物均能以良好的收率和出色的對映選擇性獲得相應的產物（4r –w）。值得注意的是，即便在類似條件下易發生Mukaiyama Aldol 反應的底物（1x）也能以71%的收率和98:2 e.r. 值獲得相應產物（4x）。最后，作者還將底物（1b）和（1k）與（2b）進行反應，并以較好的收率、優異的對映選擇性和>20:1的γ-區域選擇性獲得產物（4y-z）。
為了探究反應的對映選擇性起源，作者將底物1b與烯酮縮醛(Z)-2c (E/Z=7:93) 置于3f的催化下進行反應，以9:1 d.r.值和>99:1 e.r.值得到anti-亞硝基縮醛4A（圖5a）；而使用(E)-2c (E/Z=92:8) 進行反應時，則以3:1 d.r.值和99:1 e.r.值得到syn-亞硝基縮醛4B（圖5b），這進一步排除了(Z)-2c和(E)-2c之間的相互轉化。值得注意的是，當使用IDPi3c來催化底物1b與(Z)-2c（E/Z=7:93）的反應時（圖5c），僅獲得syn-非對映異構體4B（>20:1 d.r., 96:4 e.r.），并通過衍生物5B 的X-射線衍射分析證實了syn-4B的相對構型（圖5d）。總之，這些結果表明產物的非對映選擇性與烯酮縮醛的結構有關，而立體選擇性則由IDPi控制。
鑒于β3-和β2,3-氨基酸廣泛應用于藥物化學和制藥行業中，作者對產物4t和4d進行了衍生化，即在Boc2O、Pd/C與氫氣氣氛下進行反應，分別以85%和95%的收率得到N-Boc保護的β-氨基酸甲酯5t和5d（圖6a），并且對映選擇性無明顯降低；而先前的方法則需要Raney鎳催化劑。需要指出的是，從市售1-硝基己烷出發，經三步轉化便可實現β-氨基酸甲酯5t的克級規模制備，并且僅需一次純化。另外，β-氨基酸甲酯5t還能進一步轉化為伯醇6、β-內酰胺7、N-Boc保護氨基酸8以及含有D-β-氨基酸殘基的三肽10（圖6b）。
基于前人的工作和研究，作者嘗試通過NMR光譜來跟蹤IDPi催化劑3e與底物1b的相互作用，以便捕捉關鍵的離子中間體（圖7）。首先，作者用過量的叔丁基二甲基(2-甲基烯丙基)硅烷來活化IDPi催化劑3e，得到甲硅烷基中間體3e-TBS， NMR光譜顯示四組雙峰，這可能是由于甲硅烷離子與磺酰胺中兩個非對映氧原子的配位破壞了C2 對稱性。隨后，向其中加入1b (0.5 eq.)，31P NMR在–10.1 ppm處出現單峰，并且與剩余雙峰的比例為 1:1。與底物1b的氫譜相比，反應混合物的硝基α-質子的化學位移明顯向低場移動（6.31 ppm→7.59 ppm），并且芐基質子雙峰裂分為一對非對映質子，這些結果表明催化劑的甲硅烷基轉移到1b上，從而產生高度活化的雙（甲硅烷氧基）亞胺離子的 IDPi 陰離子復合物 (3e-TBS-1b)。其次，再加入1b (0.5 eq.) 后，IDPi 3e-TBS 的剩余信號變成了離子對的單線態。此外，由 1H NMR 譜可知，反應混合物中存在兩種不同的物質，并且3e-TBS-1b與1b間無沒有明顯的交換，這進一步說明IDPi 陰離子對穩定活化的雙(甲硅烷氧基)亞胺離子至關重要，也是后續烯酮縮醛親核加成的高反應性和對映選擇性的先決條件。最后，作者利用密度泛函理論（DFT）計算對3e-TBS-1b進行了優化，結果表明底物1b 的 C-H 基團和催化劑陰離子磺酰基的氧原子之間具有氫鍵作用（圖7c）。
總結
Benjamin List教授課題組利用IDPi催化劑，簡潔高效地實現了乙烯酮縮醛與氮酸硅醇酯的不對稱加成，并以中等至優異的收率和出色的對映選擇性獲得相應的產物。此外，作者基于色譜分析法建立了多底物篩選方法，快速地獲取了底物類型與催化劑結構的關鍵信息，促進各種氮酸硅醇酯快速高效地參與反應。通過使用不同的催化劑取代模式，進一步展示了IDPi在控制反應的非對映選擇性方面具有重要的影響。最為重要的是，該反應的產物亞硝基縮醛可以簡單地一步轉化為N-Boc-β3-氨基酸酯，后者在后期官能團化方面擁有強大的潛力。