NatCheBio：“高能”數據庫讓抗癌藥物篩選更便捷

　　人類基因組測序不僅加深了人們對于機體如何運作的認識，同時也為開發疾病治療藥物提供了新的可能。而最近提出的"精準醫學"概念中，一個重要特點就是發現基因突變與有效治療方法之間的聯系，目前關于開發疾病靶向治療方法的研究越來越多，未來或將為許多患者帶來獲益。

　　在藥物研發的過程中，基因表達數據是最有價值的信息之一，利用這些數據就可以進行小分子化合物篩選發現潛在藥物，之后在包含基因表達數據和不同癌細胞對小分子化合物的化學敏感性數據的大數據背景下對篩選出來的潛在藥物進行進一步分析，就可以幫助找到可能的藥物作用機制。

　　在最近發表在國際學術期刊Nature Chemical Biology上的兩篇文章中，研究人員利用基因表達數據與化學敏感性數據之間的關聯發現了小分子化合物究竟如何與細胞發生作用。

　　在第一篇文章中，研究人員介紹了在他們的癌癥治療應答數據庫（Cancer Therapeutics Response Portal）中添加的一項用于促進這類研究進展的新資源。該數據庫是一個向科研群體開放的在線網站，能夠幫助研究人員研究本底基因表達與細胞敏感性數據之間的關聯。

　　"我們提供的資源能夠幫助科研群體利用最新的化合物敏感性數據發現基因表達-化合物之間的聯系。"文章作者這樣說道。

　　目前該數據庫中包含了500種作用機制已知，未知或半知的小分子。這些數據能夠幫助科研人員在大約900個癌細胞系的本底基因表達譜中找到他們想要的信息，同時還可以對大約19,000個RNA轉錄本進行搜尋，找到與化合物敏感性有關的表達模式。最為重要的是，該資源中還有幫助發現這些關聯所需要的算法，為相關研究提供了非常便捷的服務。

　　研究人員還對其中一些化合物進行了檢測，重復證明了化合物與已知機制之間的關聯，以證明這一資源的可靠性。除此之外，他們還對機制未知的一些化合物進行了檢測，他們之前發現一個叫做ML239的小分子能夠特異性靶向乳腺癌干細胞，但其中的機制一直不清楚。研究人員在他們的數據庫中進行搜索，發現脂肪酸去飽和酶可能是這一分子的潛在靶點。

　　在第二篇文章中，研究人員利用類似的方法揭示了一條新的作用機制。

　　該研究團隊首先進行了化合物篩選，尋找能夠靶向攜帶TP53突變的癌細胞的化合物。他們在找到一個很有希望的候選化合物（DNMDP）之后，在數據庫中進行了搜索期望找到該化合物發揮作用的可能機制。令他們大為意外的是，搜索結果表明他們發現的這個化合物與TP53并無關聯，而與另外一個叫做PDE3A的基因表達有關。

　　由于DNMDP能夠抑制PDE3A基因表達的蛋白，研究人員首先懷疑該化合物的癌細胞殺傷作用可能與這一抑制特性有關，但進一步的研究表明抑制PDE3A與癌細胞殺傷之間并無關聯。經過分析研究人員發現DNMDP處理能夠誘導PDE3A與另外一個叫做SLFN12的蛋白進行結合，而這一過程對于DNMDP發揮癌細胞殺傷作用非常關鍵。

　　這兩篇文章表明，結合化合物敏感性數據和癌細胞系的基因組分析數據不僅可以找到潛在的治療藥物，還可以幫助闡釋化合物作用機制，因此這或許是發現癌癥治療藥物的一個新的有效方法。