MYCN是已知的神經母細胞瘤的主要致癌驅動因子。MYCN激活是晚期神經母細胞瘤的一種標志，也是已知的代謝重編程的主要調節因子，有利于晚期神經母細胞瘤對其微環境的適應。
在一項新的研究中，來自美國貝勒醫學院和德克薩斯州兒童癌癥中心的研究人員發現，分子鐘可能是治療神經母細胞瘤的關鍵。他們研究了MYCN高表達的患者。在這些患者中，分子鐘的兩個主要組成部分---發生振蕩驅動分子鐘周期的BMAL1和激活BMAL1的RORa受到抑制。這種抑制與不良的臨床結果相關。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma”。
論文通訊作者、貝勒醫學院兒科-血液學與腫瘤學助理教授Eveline Barbieri博士說，“我們對MYCN如何重編程腫瘤代謝非常感興趣。我們發現MYCN擴增抑制了BMAL1的表達和振蕩，從而導致代謝重編程和腫瘤發生。”
鑒于抑制BMAL1和RORa使腫瘤細胞得以生長，這些作者想知道恢復分子鐘的這些組成部分是否會阻止神經母細胞瘤細胞的生長。他們在實驗室里測試了兩種方法--RORa基因過表達和使用一種重新激活RORa的合成配體的藥物方法。這兩種方法都成功地恢復了BMAL1的表達和震蕩。
恢復分子鐘阻止了腫瘤生長
Barbieri說，“我們恢復BMAL1表達的策略也阻止了腫瘤的生長，這表明抑制分子鐘確實是致癌的。我們發現，恢復分子鐘能抑制神經母細胞瘤的生長，還能使神經母細胞瘤對常規化療藥物治療更敏感，從而提供了一種潛在的未來治療方法。”
RORα/γ激動劑SR1078使晚期神經母細胞瘤對常規化療敏感
Barbieri說，“我們的細胞遵循控制細胞代謝的分子鐘，就像人體的晝夜節律控制睡眠周期一樣。我們知道，代謝過程在腫瘤如何對化療產生抗性方面確實起著重要作用。在未來，如果我們能夠在臨床上開發出恢復分子鐘的治療方法，我們也許能夠將它們與標準化療結合起來使用，以避免治療抗性。”
參考資料：
Myrthala Moreno-Smith et al. Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-24196-4.