NatGenetics：大數據揭示疾病的基因關聯

　　想象一下，雨水落在人行道上的場景。雖然雨滴落地似乎是隨機發生的，但隨著時間的推移，人行道仍然會有一片區域保持干燥。這個類比類似于猶他大學健康研究所的研究人員設計的一種新方法。他們探索了超過100,000名健康人，以確定我們不容易改變的基因區域。他們認為，這些“受限制”區域的DNA突變可能會導致嚴重的兒科疾病。

　　“我們不是專注于DNA變化的地方，而是尋找DNA維持不變的基因部分，”U of U Health的人類遺傳學和生物醫學信息學副教授，副主任Aaron Quinlan博士說。 USTAR遺傳發現中心。 “我們的模型在這個龐大的數據集中搜索密集遺傳變異規則的例外情況，以揭示缺乏變異的基因的受限區域。我們相信這些區域可能是致命的，或者在突變時會導致疾病的極端表型。”

　　雖然這種方法在概念上很簡單，但直到最近才有足夠的人類基因組來實現它。這些新的，不變的延伸可能揭示新的致病基因，并可用于幫助確定發育障礙患者的疾病原因。這項研究的結果在12月10日的《Nature Genetics》期刊上發表

　　根據Quinlan的說法，之前未與疾病相關的基因通常包含一個或多個高度受限的區域。這些地區的突變可能導致疾病。

　　“我們相信這些基因在疾病的發展中發揮作用，但我們目前對它們的作用知之甚少，”該論文的資深作者Quinlan說。 “這就是令人興奮的發現潛力所在。”

　　許多最受限制的區域富含與發育障礙相關的基因，包括發育遲緩，癲癇發作和先天性心臟缺陷。這些信息使團隊確信該方法能夠真實地揭示該方法。該圖揭示了導致發育障礙的致病變異和新生突變。這種方法為確定新的編碼區域以研究疾病打開了大門。

　　“作為一個整體的基因可能能夠容忍變異，但[受限區域的一個關鍵部分的變異]可能會產生嚴重的發育后果，”該論文的第一作者，昆蘭實驗室的研究生James Havrilla說。

　　Quinlan警告說，該模型只能找到極端的表型，如對智力殘疾，癲癇癥，面部畸形和心臟發育問題負責的發育障礙。該模型不足以識別常見疾病的基因區域，例如糖尿病或冠狀動脈疾病。此外，該研究主要基于具有歐洲血統的個體。

　　“我們創建的地圖將為社區提供研究迄今為止沒有疾病關聯的基因的資源，”Quinlan說。 “這種方法的優點和力量在于，隨著我們從更多的人類基因組中獲取更多數據，我們可以繼續提高該地圖的分辨率，以確定研究疾病的區域。”

　　他的團隊使用從基因組聚集數據庫（gnomAD）獲得的超過120,000個基因組創建了這些受限區域的詳細地圖，該數據庫提供了外顯子組中檢測到的大量人類遺傳變異目錄以及來自各種大規模的基因組測序數據測序項目。