Nature:推動藥物研發步入新時代

　　由北卡羅來納大學醫學院和鄧迪大學的科學家們領導的一個國際合作研究團隊開發了一種新方法，能夠高效地生成可一次擊中多個蛋白質靶點的設計藥物(designer drug)。

　　這一成果發布在12月13日的《自然》(Nature)雜志上，對于開發出藥物，治療如糖尿病、肥胖、高血壓、癌癥、精神分裂癥和雙重極端性格障礙等多種人類常見疾病，有可能產生極其重要的影響。

　　上述疾病又被稱之為復雜疾病，因為每種疾病的易感性都受到大量的遺傳和非遺傳因素的影響，它們共同決定了個體是否罹患某種疾病。

　　“就精神分裂癥的遺傳學來講，我們知道有可能存在有數百種不同的基因，可以影響疾病的風險。因此，像其他的常見復雜病一樣，有可能沒有單個的基因或單個藥物靶點可用于有效治療這一疾病，”研究的共同領導者、北卡羅來納大學醫學院著名藥理學教授Brian L. Roth博士說。

　　Roth指出在過去的20年里，對于復雜的神經精神病、傳染性疾病和癌癥，藥物設計一直是選擇性地針對單個分子靶點，然而由于它們是復雜疾病，設計出的藥物往往是無效的，因此許多從未進入到市場。

　　此外，一種對單個靶蛋白起作用的藥物，或許也與許多其他的蛋白發生了互作。這些非期望的相互作用往往會引起毒副作用。

　　“因此，人們意識到，制造出同時擊中多個藥物靶點的藥物或許是一種辦法。本論文提供了一條可行的途徑，”Roth說。

　　新方法是借助計算機，利用大型藥物-靶點互作數據庫，來完成自動化藥物設計。數據庫是通過Roth實驗室和其他的資源生成。

　　鄧迪大學生命科學學院生物化學和藥物發現部門的Andrew L. Hopkins博士領導研究人員，利用計算化學設計出藥物化合物，隨后由化學家合成出它們，研究人員在實驗分析和人類疾病小鼠模型中對這些化合物進行了測試和驗證。

　　研究小組對這些計算機設計化合物的800個藥物-靶點預測進行了實驗性檢驗;其中75%的在體外試管實驗中獲得了證實。

　　在人類疾病動物模型中還確定了靶向目標的藥物。在一個注意力缺陷多動癥(ADHD)小鼠模型中，缺失某種特異多巴胺受體的小鼠呈現與ADHD中相似的、周期性的異常行為：注意力渙散及追求新奇。“我們制造出了一種預計可以阻止這些周期性的行為的化合物，它極好地發揮了作用，” Roth說。

　　研究人員隨后又在另一小鼠模型中測試了這一化合物，這些小鼠缺失了一種腦神經肽的特異性酶，它們同樣具有注意力渙散和追求新奇等行為特征。該藥物在這些小鼠中顯示了同樣的效應。

　　新藥物設計程序包括確保化合物能夠穿過血腦屏障進入大腦。在活體動物中，這些也成功通過了測試。

　　Roth說，制藥公司的化學家們過去認為，用一種藥物同時擊中多個靶點是不可能的，且不大可能取得成功。“現在我們顯示了如何能夠有效且高效地制造出藥物，做到這一點。”