Nature發布迄今為止表觀遺傳最全面圖譜

　　30,000個人類疾病為什么出現的原因

　　二十年前的這個月，第一張人類基因組草圖公布。這一項目帶來的主要驚喜是，人們發現只有1.5％的人類基因組由蛋白質編碼基因組成。

　　在過去的二十年間，那些最初被認為是“垃圾DNA”的非編碼DNA片段被證明在發育和基因調控中起著至關重要的作用。而在一項最新研究中，麻省理工學院的一組研究人員發布了這種非編碼DNA的最全面的圖譜。

　　這張圖譜提供了833個組織和細胞類型表觀基因組標記的深入注釋，修飾指示哪些基因在不同類型的細胞中打開或關閉，比以前涵蓋的范圍有了顯著增加。研究人員還確定了控制特定生物學程序的調控元件組，他們發現了與540個特定性狀相關的約30,000種遺傳變異的候選作用機制。

　　這一研究公布在Nature雜志上，目前研究人員已將其所有數據公開，提供給更多科研人員使用。

　　“我們提供的實際上是人類基因組的作用環路。二十年后，我們不僅有了基因，有了非編碼DNA注釋，而且還有了模塊，上游調節因子，下游靶標，疾病變種，以及對這些疾病變種的解釋，”麻省理工學院計算機科學與人工智能實驗室，文章通訊作者Manolis Kellis說。

　　表觀基因調控

　　表觀基因組位于人類基因組的頂層（構成遺傳密碼的核苷酸序列）之上。表觀基因組由化學標記組成，可幫助確定哪些基因在不同時間和不同細胞中表達。這些標記包括組蛋白修飾，DNA甲基化以及給定DNA片段的可及性。

　　Kellis說：“表觀基因組學直接讀取了我們細胞所使用的標記，記住在每種細胞類型以及我們身體的每個組織中開啟和關閉的內容。它們充當便利貼，熒光筆和下劃線的功能” ，“表觀基因組學使我們可以窺視每個細胞在每種細胞類型中都標記為重要的分子，從而了解基因組的實際功能。”

　　繪制這些表觀基因組注釋可以揭示遺傳控制元件，以及不同元件活躍的細胞類型。可以將這些控制元件分組為功能在一起的簇或模塊，以控制特定的生物學功能。這些元素中的一些是增強子，與激活基因表達的蛋白質結合，而其他一些則是使基因關閉的阻遏物。

　　這個新圖譜被命名為EpiMap（Epigenome Integration across Multiple Annotation Projects），是基于多個大型圖譜聯盟（包括ENCODE，Roadmap Epigenomics, and Genomics of Gene Regulation）的數據，將這些數據組合在一起。

　　研究人員總共組裝了833個生物樣本，代表了不同的組織和細胞類型，每個樣本都標有略微不同的表觀基因組標記，因此難以完全整合多個數據集，為此，他們通過組合相似標記和生物樣品的可用數據，來填寫缺失的數據集，使用由此產生的833個生物樣品中10,000個標記的綱要來研究基因調控和人類疾病。

　　在EpiMap中，研究人員注釋了超過200萬個增強子位點（僅覆蓋每個生物樣品的0.8％，總共覆蓋了基因組的13％）。他們根據活動模式將它們分為300個模塊，并將它們與控制的生物過程，調控的調節劑以及介導這種控制的短序列基序聯系起來。研究人員還根據一致的活動模式預測了330萬個控制元件與它們靶向的基因之間的聯系，這是迄今為止人類基因組最完整的環路。

　　疾病聯系

　　自從2003年完成人類基因組的最終草案以來，研究人員已經進行了數千項全基因組關聯研究（GWAS），揭示了常見的，使攜帶者容易患有特定的性狀或疾病的遺傳變異。

　　這些研究已經產生了大約120,000個突變，但是其中只有7％位于蛋白質編碼基因內，而剩下的93％位于非編碼DNA區域。

　　但是，由于許多原因，非編碼突變的行為非常難以確定。首先，遺傳變異是成塊遺傳的，因此很難在每個疾病相關區域的數十個變異體中分析因果變異。此外，非編碼突變可以在很長的距離內起作用，有時距離數百萬個核苷酸很遠，因此很難找到它們的靶基因。它們還具有極強的動態性，因此很難知道它們在哪個組織中起作用。最后，了解其上游調節因子也仍然是一個未解決的問題。

　　在這項研究中，研究人員解決了這些問題，并為30,000多種這些非編碼GWAS變體提供候選的機制。研究人員發現，與同一性狀相關的突變傾向于在與該性狀生物學相關的特定組織中富集。例如，發現與智力相關的遺傳突變位于大腦活躍的非編碼區，而與膽固醇水平相關的突變位于肝臟活躍區域。

　　研究人員還發現，某些性狀或疾病會受到在許多不同組織類型中活躍的增強子的影響。例如，他們發現與冠心病（CAD）相關的遺傳變異在脂肪組織，冠狀動脈和肝臟以及許多其他組織中均活躍。

　　Kellis實驗室現正與各種合作者合作，在這些全基因組預測的指導下，在特定疾病中尋求發現。他們正在分析冠狀動脈疾病患者的心臟組織，阿爾茨海默氏病患者的小膠質細胞，以及肥胖癥患者的肌肉，脂肪和血液，他們基于之前的研究和最新的研究發現預測這些疾病。

　　許多其他實驗室也已經在使用EpiMap數據進行多種疾病的研究。“我們希望我們的預測將在工業界和學術界得到廣泛應用，幫助闡明遺傳變異及其作用機制，將療法靶向最有希望的靶標，并幫助加速許多疾病的藥物開發。”