Nature子刊發現新的癌癥機制！單一蛋白減緩癌細胞的傳播

　　 斯坦福大學和加州大學舊金山分校的科學家開發了一種實驗新藥物，可以針對目前無法治療的肺癌，減緩這種癌癥在小鼠中的傳播。目前每年在全球范圍內產生約500,000例新診斷這種病例。

　　這一研究發現公布在11月7日的Nature Medicine雜志上，由斯坦福大學生物工程師Jennifer Cochran博士與UCSF癌癥研究員Alejandro Sweet-Cordero博士合作完成。

　　在這篇文章中，研究人員發現了一種特殊蛋白配體如何與三種受體蛋白質結合在一起，創造有利于這種癌癥擴散的條件。之后，研究人員設計了這些受體的誘餌形式，并將其遞送至腫瘤部位，在該部位干擾了癌癥背后的生長機制。

　　之前Cochran博士研究組曾設計了有效的誘餌蛋白，將其用于抑制動物的腫瘤生長。2012年，他發表了一篇論文，展示了一種名為CLCF1的蛋白質如何引發一系列事件，加速了非小細胞肺癌三種主要變體之一的生長。

　　Sweet-Cordero說：“CLCF1結合并激活腫瘤細胞表面上發現的三種蛋白質，它們共同促進肺癌的生長。” Sweet-Cordero于2013年尋找Cochran，提出要共同努力阻止這一過程。

　　在Sweet-Cordero2016年底加入UCSF之后，他們建立了跨學科的合作。研究團隊完成了多項試驗，有助于詳細了解CLCF1對腫瘤生長的影響機制。此外，有關癌癥模型的大量研究表明，阻斷CLCF1配體可能是治療肺癌的有效策略。

　　Cochran和她的生物工程師團隊也發現，設計肺癌的受體誘餌比其早期研究卵巢癌和乳腺癌的工作要復雜得多。在那些情況下，只有兩種蛋白質（配體和受體）相互作用才能擴散癌癥，因此生物工程師試圖通過設計受體的突變形式來關閉這一過程。

　　火上澆油

　　但是，正如Sweet-Cordero的研究表明，CLCF1配體與三種受體蛋白的相互作用促進了腫瘤的生長。癌癥始于肺上皮細胞（上皮細胞排列在肺表面），這些細胞嵌套在稱為成纖維細胞的支持細胞內。癌細胞上皮細胞誘導成纖維細胞釋放CLCF1，CLCF1以特定順序募集三個受體：首先，CLCF1與CNTFR結合，然后這個二聚體吸引了另外兩個受體蛋白gp130和LIFR。這四種蛋白質一起為腫瘤提供了額外的能量。 Sweet-Cordero說：“就像是火上澆油。”

　　Cochran等生物工程師試圖通過制造基于鏈中第二種蛋白質CNTFR的受體誘餌來減輕“火焰”，但他們必須謹慎行事。如果誘餌CNTFR與CLCF1配對，然后這兩個蛋白又募集了另外兩個受體，則補救措施可能會無意中助長了癌癥的生長。

　　Cochran說：“我們必須設計一個可以同時做兩件事的誘餌：它必須優先與CLCF1緊密結合，從而消除任何天然存在的CNTFR，一旦鎖定就位，就必須排斥gp130和LIFR。”

　　Cochran實驗室的博士生Jun Kim領導了設計這種雙重用途誘餌的艱苦工作。他們將蛋白質視為可移動的拼圖塊，這些拼圖塊可以組合在一起形成人體的分子機械。Kim運用多種生物工程技術，對CNTFR的形狀進行了八次細微的調整，增加誘餌結合CLCF1的傾向，同時阻止gp130和LIFR。

　　減緩腫瘤生長

　　Sweet-Cordero實驗室進行了一系列實驗來測試這種工程改造的受體誘餌對肺癌小鼠的作用。實驗證明，誘餌可顯著中和CLCF1誘導的生長，并減緩了癌癥的擴散。

　　在研究人員開始在人體中測試這種治療方法之前，可能需要進行長期的藥物開發和動物研究。Cochran說，她與Sweet-Cordero的合作是增加抗癌工具數量的長期努力的一部分。判斷誘餌治療對患者是否有效還為時過早。但是Cochran樂觀地認為，由于沒有證據表明小鼠會產生毒副作用，這種藥物可以安全地用于人類。在這方面，她頗有信心，因為她在卵巢癌早期工作的誘餌藥物已在早期臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。

　　她說：“正如這些研究表明的那樣，當我們將特定疾病機理的詳細知識與生物工程技術相結合時，我們可以取得一些相當有力的結果。”