Nature子刊：基因測序計劃發現致命兒童腦瘤相關突變

　　目前，美國St. Jude兒童醫院-華盛頓大學兒科癌癥基因組計劃已經確定了小兒腦瘤(稱為高級別膠質瘤，HGGs)中的新基因突變，這種疾病最常發生在年幼患者身上。

　　這些結果來自于為確定引起這些致命腫瘤的遺傳失誤而進行的全方位研究。結果提供了迫切需要的藥物開發線索，尤其是靶定潛在基因突變的藥物。這項研究和其他幾項研究表明，這些突變往往根據患者的年齡而有所不同。HGGs代表15%到20%的兒童腦瘤和脊髓腫瘤。盡管采取積極的手術治療、放療和化療，但HGG患者的長期存活率仍然低于20%。

　　本研究是發表在同一期《Nature Genetics》雜志上的4篇論文之一，這幾篇論文首次將ACVR1反復出現的突變與癌癥聯系起來。兒科癌癥基因組項目的研究人員發現，在57名被診斷為擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG，為HGG亞型)的患者中，有32%患者的ACVR1發生了突變。DIPGs通常發生在5到10歲的兒童中，而ACVR1突變最經常發生在低于平均年齡的兒童中。DIPG發生在腦干，這個部位控制著重要的生命機能，不能被手術切除。

　　研究人員還發現，NTRK基因的改變可驅動年輕HGG患者(腫瘤發生在腦干外)的腫瘤發展。這項研究包括10名患者，他們在3歲或3歲以下時被診斷為非腦干HGGs。其中，40%的患者，其腫瘤的三個NTRK基因之一發生了改變和其他一些變化。當一個NTRK基因片段參與調節細胞分裂與其它基因部分融合時，這些改變就會發生。

　　共同通訊作者、St. Jude發育神經生物學系成員Suzanne Baker博士稱：“這些結果表明，NTRK融合基因可能是癌癥發展的有效驅動者，能夠產生具有其他一些突變的腫瘤。”另外一位通訊作者是St. Jude計算機生物學系成員Jinghui Zhang博士。Baker說：“我們想知道這些腫瘤是否選擇性地對某些療法(靶定被這些融合基因破壞的通路)敏感。”

　　華盛頓大學醫學院基因組研究所主任、共同作者Richard K. Wilson博士補充道：“我們已經取得了一些非常令人興奮的結果，可能會為這些特別嚴重的腫瘤帶來更有效的診斷和治療。”

　　在這項研究中，研究人員分析了118名兒科患者的127份HGGs樣本，包括來自42名患者的完整腫瘤和正常DNA的全基因組測序。研究人員對其他腫瘤進行了更有針對性的測序，以追蹤這些編碼在DNA中的指令如何被翻譯成細胞中發揮作用的蛋白質。

　　Baker指出，他們發現的一個最大驚喜是，ACVR1突變在一個DIPG患者子集中反復地出現。ACVR1攜帶制造細胞膜上蛋白受體的指令。該受體的功能是一個稱為骨形態生成蛋白(BMP)的生化途徑的開關。這個途徑可以幫助調節骨骼和其他組織的生長和發育。在斑馬魚和小鼠腦細胞研究中發現的證據表明，來自DIPG 的ACVR1突變可導致BMP通路不恰當和永久性地被打開。

　　在稱為進行性肌肉骨化癥(FOP)的遺傳性疾病患者中，相同的ACVR1不一定會導致癌癥，但是會導致一種不同的機制，可引起骨骼和其他組織的異常生長。FOP患者在每個細胞中都攜帶有ACVR1突變，而該基因僅在DIPG患者的腫瘤細胞中發生突變。Baker指出：“在這兩種可怕的罕見疾病中，相同的突變卻發揮完全不同的作用。我們的工作不僅是要了解突變如何引發了癌癥，還要了解通過阻斷BMP通路是否可以提供一種新的腫瘤治療方法。”

　　攜帶組蛋白H3.1編碼指令的基因經常發生ACVR1突變。H3.1蛋白通過其在細胞核DNA包裝中的作用而影響基因活性。在兒童癌癥基因組項目的一項早期研究中，曾首次報道過組蛋白H3家族中的突變。Baker稱，新的研究結果表明，這兩個突變共同起作用，給腫瘤細胞一個在腦干發展的選擇優勢。

　　ACVR1突變只發生在腦干部的腫瘤中，而在遍布大腦發展的HGGs中發現有NTRK融合基因。通過結合不同的基因片段，融合基因可以導致破壞細胞功能的異常蛋白質生產。在這項研究中的所有兒童，幾乎有一半的患者具有融合基因，但是NTRK融合是最常見的。NTRK融合涉及編碼酪氨酸激酶結構域的一個基因片段。這個結構域的功能是作為細胞中幾個重要調控機制(在癌細胞中經常發生故障)的開關。

　　已有研究在其他兒童和成人腦腫瘤中發現了NTRK融合基因。這項研究是小兒HGGs基因的第一份報道。研究人員通過RNA靶向測序，部分地確定了NTRK融合基因。RNA分子可幫助將DNA中攜帶的指令翻譯成細胞中發揮作用的蛋白質。此項研究首次在HGGs分析中加入了RNA測序。

　　這項研究是兒科癌癥基因組項目的一部分，該項目已經測定了700名年輕腫瘤患者的完整正常基因組和腫瘤基因組。這個項目在2010年啟動，旨在利用基因組測序技術，提高對于一些最具侵略性和最難理解的兒童癌癥的認識和治療。