Nature子刊：艾滋病治愈的新曙光

　　源自于一種微小的海洋生物體，一組稱作“bryologs”的新化合物可以讓當前導致艾滋病幾乎不可能根除的隱藏HIV病毒庫被激活。

　　多虧有抗逆轉錄病毒藥物，使得艾滋病患者在確診后的近20年時間內仍可以生存下去。然而即便是高活性的抗逆轉錄病毒療法或雞尾酒療法(HAART)也不能治愈艾滋病。

　　患者必須堅持按要求定期服藥，這帶來了大量的副作用。即便是在美國這樣的治療也難以接受，將其擴展到應對發展中世界的艾滋病危機幾乎是不可能的。

　　雞尾酒療法的問題在于它不能對付HIV所謂的原病毒庫——潛伏在T細胞和其他細胞類型中的休眠形式的病毒。即便身體所有的活性HIV被清除，未達到標準劑量的抗逆轉錄藥物可使得休眠病毒再次出現損害宿主。

　　斯坦福大學化學教授Paul Wender說：“這實際上是一個雙靶點問題。還沒有人成功地靶向了潛伏病毒。”

　　但Wender實驗室正越來越靠近目標，讓許多期盼治愈的艾滋病患者感到興奮。

　　在一個自然發生卻難于獲得的分子之后，實驗室已經制造出了一組經設計的“bryologs”化合物。新化合物被證實可以相等或強于原物質的效力激活潛伏HIV庫。實驗室的工作有可能為醫生們提供一種切實可行的方法清除潛伏病毒。

　　研究結果發表在7月15日的《自然化學》(Nature Chemistry)雜志上。

　　自然醫藥

　　受到薩摩亞醫生觀察結果的激勵首次嘗試重新激活潛伏的HIV。當人類植物學家檢測薩摩亞人的mamala樹的樹皮(醫生常規用其來治療肝炎)時，他們發現了一種稱為prostratin的化合物。

　　Prostratin可結合和激活蛋白激酶C，該酶是重激活潛伏病毒的信號通路的組成部分。這一發現引發了該酶作為一個潛在治療靶點的興趣，尤其是發現prostratin并非唯一結合該激酶的生物分子時。

　　海洋底棲動物草苔蟲(Bugula neritina)可以生成一種蛋白激酶C激活化合物，效力比prostratin強數倍。這一命名為bryostatin 1的分子被認為不僅有希望用于治療艾滋病，還可用于癌癥和阿爾茨海默氏癥。

　　美國國家癌癥研究所在2009年啟動了對這一化合物的II期臨床試驗用于治療非霍奇金淋巴瘤，但這一物質有一些副作用，并被證實極其難以生產。

　　Wender說：“14噸草苔蟲才生成18克bryostatin。他們已經停止了試驗，因為即便是試驗起作用，當前也不能供應這種化合物。”

　　患者招募暫停直至Wender Group實驗室生成了更容易得到的化合物。

　　一種合成方法

　　Wender在2008年發布了首個prostratin 及類似物實用合成法，開始著手生成更簡單、更有效的bryostatin合成類似物。

　　他說：“我們可以拷貝分子，或是了解其運作機制并利用這些知識制造出自然中不存在并有可能優于它的東西。”

　　生成的7個稱為bryologs的化合物與最初的bryostatin共同具有兩個基本的特征：可直接接觸蛋白激酶C的識別域和可使bryolog與蛋白激酶C復合物插入細胞膜中的間隔域(spacer domain)。

　　研究人員在J-Lat細胞系(包含潛伏HIV，當表達病毒時開始發熒光)中測試了新化合物重激活病毒庫的能力。

　　在J-Lat細胞系中，各種濃度的bryologs相比于bryostatin可以誘導一樣甚至更多細胞中的病毒，效力是prostratin的25-1000倍。這些化合物沒有顯示毒性效應。

　　Bryolog的測試還在早期階段，研究人員當前正在動物模型中開展體內研究。而實用性的bryostatin替代物有可能是邁向真正HIV根除治療的第一步。