Nature揭示MYC的致癌之謎

　　根據新加坡科技研究局（A*STAR）的一項最新研究工作，稱作為MYC的廣泛致癌蛋白部分程度上是通過確保RNA轉錄物正確拼接，促進了腫瘤細胞的生長。阻斷細胞剪接機器組成元件的一些藥物，或許可以提供一條的新途徑來阻止MYC驅動的癌癥增殖。他們的研究結果發布在5月11日的《自然》（Nature）雜志上。

　　研究的領導者、A*STAR分子和細胞生物學研究所Ernesto Guccione說：“過表達癌基因MYC的細胞對于抑制剪接機器更加的敏感。靶向剪接機器的核心元件有可能成為治療上瞄準MYC驅動腫瘤的一個新的阿喀琉斯之踵。”

　　MYC癌蛋白是大多數人類癌癥的主要驅動因子。MYC可結合到基因組中的活性調控元件上，廣泛擴大基因表達，導致細胞不受限制地生長。然而，這一過程并非是隨機或混亂的。Guccione與意大利的同事合作，近期證實MYC優先激活數組獨特的靶基因控制了細胞的狀態。

　　繼續追蹤這一觀察發現，Guccione和來自A*STAR的同事們決定了在小鼠淋巴瘤模型中調查MYC開啟了哪幾組基因。結果發現一組特別突出的基因與剪接體（spliceosome）的組成元件有關。剪接體是一種通過除去稱作為內含子的非編碼片段，來幫助信使RNA(mRNA)轉錄物生成蛋白的分子復合物。

　　在這些基因中包括了PRMT5——其編碼的一種關鍵酶確保了剪接體復合物正確成熟。PRMT5和其他的基因幫助了蛋白質組裝形成剪接體。Guccione的研究小組證實，只有一個PRMT5功能拷貝的小鼠以較慢的速度形成淋巴瘤。

　　耗盡PRMT5可導致一系列剪接缺陷，它們與腫瘤生長遲緩有關聯。一些稱作為反義寡核苷酸的藥物樣分子也可以降低來自淋巴瘤小鼠的癌細胞的活力。總而言之，這些結果表明了PRMT5一類的剪接相關基因對MYC驅動腫瘤形成起至關重要的作用。

　　隨后的人類的、臨床樣本進一步支持了這一觀點。Guccione和同事們研究了來自淋巴瘤患者的樣本。他們發現了MYC過表達與剪接體相關基因活性之間的關聯。值得注意的是，PRMT5高水平表達與不良的臨床預后有關。在實驗室，敲除人類淋巴瘤細胞系中的PRMT5或另一個剪接機器核心組成元件，也降低了細胞的活力。

　　“抑制PRMT5或許可以在癌癥治療中發揮潛在的治療效用，”新研究的共同第一作者、Guccione實驗室博士后研究人員Cheryl Koh說。