Nature深入闡析免疫防御機制

　　在致病微生物侵入后的數周里，人體免疫系統會微調其防御，生成更精確靶向入侵物的一些抗體。來自洛克菲勒大學Michel Nussenzweig分子免疫學實驗室的一項新研究幫助解釋了免疫系統是如何做到這一點的，并提出了一些可訓練身體對抗疾病的新途徑。研究結果發表在5月4日的《自然》（Nature）雜志上。

　　研究的第一作者、研究生Alex Gitlin 說：“數十年來我們已大致上了解了這一稱之為親和力成熟（affinity maturation）的過程；然而一些機制細節仍然難以捉摸。我們的研究可幫助解釋，免疫系統是如何選擇出可生成對病原體具有高親和力抗體的B細胞的。”

　　B細胞是一類特化的免疫細胞，它們生成的抗體可以結合微生物表面上稱作為抗原的外源分子。在感染發生前，機體就擁有一個多樣化的B細胞庫，每個B細胞都能生成一種獨特的抗體。在感染發生或疫苗接種過程中，生成抗原結合抗體的B細胞在淋巴結和脾臟中形成稱作為生發中心的微組織結構。

　　在生發中心內，B細胞發生演化。負責生成抗體的基因快速突變，其突變速度是人體正常突變速度的100萬倍，并且細胞發生增殖。隨后，能夠生成對抗原具有最高親和力的抗體的B細胞被選擇出來。

　　“突變、增殖和選擇反復循環發生。隨著時間的推移，少數高親和力B細胞系在生發中心占據主導地位，”Gitlin說。當前的研究結果闡明了較高親和力的B細胞是如何在競爭中勝過低親和力細胞的。

　　最終，高親和力的B細胞生存下來，當以后再度遭遇相同的微生物時它們可以保護機體。疫苗即利用了這一過程，采用弱化版本的病原體來模擬感染。因此，更好地了解免疫系統改變其防御的機制將幫助到包括抗HIV疫苗在內的疫苗開發。

　　在這篇Nature文章中，Gitlin和洛克菲勒大學的同事們觀察了當處于生發中心的兩個區域時B細胞所發生的事情。在進入到“明”區之前，處在“暗”區的B細胞發生了突變和增殖。而在明區里，生成對微生物抗原具有最好結合力抗體的B細胞遭到選擇。隨后，B細胞返回暗區繼續分裂。

　　在明區里，B細胞得到來自入侵物的一些抗原，將它們顯示于表面上。研究人員獲得的一個重要研究發現是，明區中的一些特化T細胞基于這些B細胞所顯示的抗原數量來識別具有較高親和力的B細胞。T細胞響應性地向這些較高親和力的B細胞提供較強的信號，指示它們在暗區停留更長的時間，經歷更多的細胞分裂。

　　研究人員通過組合幾種方法檢測了生發中心中的細胞分裂史，每次細胞分裂啟動的位置，以及B細胞在暗區中度過的時間。

　　Gitlin說：“重復的高頻突變和選擇過程構建出了一個前饋環路。當一個具有較高親和力的B細胞被選擇出來時，T細胞向它下達指示發生更多次的分裂，通過多次細胞分裂，它們累積了更多的突變。”

　　HIV是抗體高頻突變重要性的最好例證。HIV病毒快速突變，但通過大量的高頻突變和選擇，免疫系統能夠生成廣泛且有效的抗體來對抗它。該實驗室在以往研究中從患者的血液中鑒別出了一些能夠廣泛中和HIV病毒變異株的抗體。