Nature綜述亮點推薦上海交大教授新發現

來自上海交通大學微生物代謝國家重點實驗室、生命科學技術學院的研究人員在TNF-α疫苗研究方向取得突破進展，他們將白喉毒素的轉膜結構域DTT作為內源性靶點的載體蛋白，不僅可以在大腸桿菌中高效表達，并且單個表位的應用也避免了TNF-α本身的毒性，為臨床應用提供可能。

這一研究成果公布在PLOS ONE雜志上，并被著名風濕病免疫雜志Nature review rheumatology以“Paving the way for TNF vaccines”為題在Research highlight版塊進行專門報道。這項研究由生命科學技術學院李榮秀教授領導完成，李教授早年畢業于清華大學，主要從事生物產品大規模制備、微生物制造方面的研究。

TNF-α生物抑制劑是最早用于治療類風濕關節炎的細胞因子靶點，其在全球生物制劑的銷售額一直保持領先地位，但是TNF-α生物抑制劑昂貴的價格和抗藥抗體的副作用限制了其廣泛的使用。另一種比較好的替代方法，TNF-α疫苗的研制盡管在前期動物實驗中顯示了良好的效果，但在臨床實驗中卻沒有達到預期療效。設計和研制更加有效的疫苗勢在必行。

TNF-α作為人體自身蛋白，要想產生針對其有效的抗體，需要借助安全有效的載體蛋白突破自身免疫耐受。在這篇文章中，研究人員經過論證最終選定白喉毒素的轉膜結構域DTT作為內源性靶點的載體蛋白。這一結構域具有“α螺旋-環狀”的特征，結構穩定，可以作為外源表位移植的骨架蛋白，同時其擁有豐富的通用T輔助表位，可以協助自身蛋白打破免疫耐受，為該團隊首次報道基于臨床已經上市CRM197載體蛋白的有效部位的重新開發利用，保證了其安全有效性。

而且TNF-α有效表位移植到DTT上的疫苗設計，不僅可以在大腸桿菌中高效表達，并且單個表位的應用也避免了TNF-α本身的毒性，為臨床應用提供可能。

研究人員在CIA小鼠關節炎模型中測試了該疫苗的治療效果，發現相比于對照組（DTT）可以明顯推遲關節炎的發病15天，最終有90%的關節炎模型小鼠發病而DTT對照組僅有45%發病。

令人意外的是，該疫苗產生的針對天然TNF-α的特異性抗體可以維持長達6個月的時間，并且幾乎絕大多數抗體為IgG1型抗體，相比于對于其他在研疫苗針對的效果具有顯著的進步，對類風濕關節炎這種慢性炎癥性疾病的治療也具有明顯優勢。