Nature！腸道微生物影響大腦關鍵免疫細胞，或帶來新療法

　　腸道-大腦軸（gut-brain axis）是這兩個器官之間的交流線路（line of communication），涉及了從大腦發育到神經系統疾病進展的方方面面。腸道微生物群經常參與到這一“交流”中。

　　在題為“Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites”的這篇新論文中，來自美國哈佛醫學院等機構的科學家們提出的證明表明，多發性硬化（multiple sclerosis，MS）可能也受到了腸道內共生微生物作用于大腦細胞的影響。

　　圖片來源：Nature（doi:10.1038/s41586-018-0119-x）

　　研究發現，在小鼠疾病模型中，來自腸道細菌的代謝物改變了小膠質細胞（大腦中的一類免疫細胞）的行為，進而調節了星形膠質細胞的活性以促進或預防炎癥。作者們還在體外和患者樣本中找到了證據，證明MS患者中也存在類似的腸道-大腦連接（gut-brain connection）。這些結果表明，腸道微生物和接收它們信號的細胞可能會成為疾病治療的靶點。

　　美國弗吉尼亞大學的神經學家Jonathan Kipnis說：“盡管先前有研究將微生物組與小鼠中MS的發展聯系起來，但我們并不清楚腸道與大腦是如何‘交流’的。這篇論文的美妙之處在于，它提供了非常詳細的機制。”

　　由先前成果引發的思考

　　事實上，在2016年5月發表于Nature Medicine上題為“Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor”的成果中，哈佛醫學院的Francisco Quintana博士及其同事已經找到了腸道與大腦如何交流這一問題的部分答案。

　　圖片來源：Nature Medicine（doi:10.1038/nm.4106）

　　在這篇論文中，他們揭示了小鼠和人類星形膠質細胞對腸道微生物產生的分子的反應。由于先前其他團隊的工作已經證明小膠質細胞能夠調節星形膠質細胞的行為，因此，Quintana等想知道是什么介導了小膠質細胞與星形膠質細胞之間的交叉對話（crosstalk）？

　　關鍵分子：TGFα和VEGF-B

　　在最新發表于Nature上的這一研究中，科學家們誘導小鼠發展成實驗性的自身免疫性腦脊髓炎（一種MS模型）。這些小鼠失去了其軸突周圍的保護性髓鞘，中樞神經系統（central nervous system，CNS）具有廣泛的炎癥，且發生了神經退化。

　　經過分析，作者們鑒定出了由小鼠小膠質細胞分泌的2個分子：TGFα和VEGF-B。這些蛋白會與星形膠質細胞表面的受體結合，調節星形膠質細胞的行為。這意味著，TGFα和VEGF-B在這兩類細胞的交叉對話中起著重要作用。

　　“更重要的是，我們發現，在MS小鼠模型中，VEGF-B似乎促進了星形膠質細胞的致病反應或促炎反應（pathogenic or pro-inflammatory responses）；而TGFα的作用則完全相反。”Quintana博士說。

　　SELVANEGRA, ISTOCK

　　關鍵受體——AHR

　　接下來，科學家們想要弄明白，是什么信號調節了他們所觀察到的TGFα和VEGF-B的變化。在2016年的工作中，他們發現，色氨酸的微生物代謝物會與一種名為“芳基烴受體”（aryl hydrocarbon receptor，AHR，星形膠質細胞的一種轉錄因子）的受體相互作用。而其他研究組先前的工作則發現，小膠質細胞也具有AHR，表明由動物腸道微生物釋放的代謝產物可能也會與這類細胞的AHR相互作用，進而驅動TGFα和VEGF-B表達的變化以及小膠質細胞與星形膠質細胞之間的交流。

　　為了測試微生物代謝物對小膠質細胞的影響，研究人員給這些嚙齒動物喂食了一種不含色氨酸的食物。結果顯示，動物的小膠質細胞產生了促炎的（pro-inflammatory ）VEGF-B， VEGF-B激活了星形膠質細胞，小鼠表現出了更多的MS癥狀。當他們將色氨酸添加到飲食中后，小膠質細胞釋放了抗炎的（anti-inflammatory）TGFα，抑制了星形膠質細胞的活性并改善了動物的健康。

　　除了證明腸道代謝物會影響小膠質細胞，作者們還發現，這類腦細胞是通過AHR接收信號的。這類受體調節了TGFα和VEGF-B的生產，進而影響了炎癥水平。當色氨酸或AHR缺乏時，炎癥會隨之增加。

　　Quintana博士（圖片來源：Brigham and Women's Hospital）

　　研究中，Quintana博士等還在培養的人類小膠質細胞、星形膠質細胞以及來自MS病變的組織樣本中找到了證據，證明色氨酸代謝物、AHR、TGFα和VEGF-B在人類中發揮了與在小鼠中相似的作用。

　　以色列魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）的神經免疫學家Michal Schwartz說：“這項研究在理解‘病理條件下大腦中不同的非神經元細胞（nonneuronal cells）的作用’方面有了巨大的飛躍。盡管星形膠質細胞可以是炎性的（inflammatory）這一觀點已經存在了一段時間，但我認為，這篇論文很好的證明了這一點。”

　　Credit: CC0 Public Domain

　　下一步計劃

　　紐約大學的神經科學家Shane Liddelow認為，接下來需要重點研究星形膠質細胞的作用。如果小膠質細胞驅動了星形膠質細胞的某些變化，那么，這種變化又是如何改變星形膠質細胞功能的呢？此外，發生變化的星形膠質細胞又是如何與中樞神經系統中的其他細胞互相作用的呢？在MS和神經退行性疾病（如阿爾茨海默癥）的背景下，這些問題尤為重要。

　　Quintana博士則表示，調查其他神經系統疾病（包括脊髓損傷和創傷性腦損傷）是未來的關鍵方向。他說：“除MS外，我們發現的機制可能還與其他神經系統疾病有關。因此，我們正試圖詳細了解這些途徑是如何運作的，以及我們如何利用能夠激活抗炎途徑的抗體、小分子和靶向益生菌對它們進行調節。”

　　此外，研究人員強調，他們并不認為AHR是中樞神經系統中的細胞用來感知微生物代謝物的唯一途徑，也不相信VEGF-B和TGFα是調節小膠質細胞與星形膠質細胞之間“交叉對話”的唯一分子。因為，未來，他們將繼續尋找參與“腸-腦交流”的其他分子。