Nature解析癌癥遺傳多樣性

　　正如沒有任何兩個人具有相同的遺傳構成一樣，最近的一項研究表明乳腺癌患者中沒有任何兩個單一的腫瘤細胞具有相同的基因組。

　　由德克薩斯大學M.D.安德森癌癥中心遺傳學系助理教授Nicholas Navin領導的這項研究發現對于乳腺癌的診斷和治療或許會產生重要的影響。

　　這一研究還有可能幫助對抗乳腺癌患者中形成化療耐藥。

　　這些研究結果發表在本周的《自然》（Nature）雜志上，增加了人們對于腫瘤內部“基因組多樣性”的理解。大型乳腺腫瘤測序研究鑒別出了許多普遍的突變，但對于多樣性的認知卻有限。

　　大約75%的乳腺癌都是ER+乳腺癌，它們響應雌激素生長。醫生常采用激素療法來治療它們。三陰性乳腺癌占乳腺癌的15-25%，通常對激素療法或標準化療反應不良。

　　Navin研究小組開發出了一種叫做Nuc-Seq的單細胞基因組測序方法，并應用它研究了兩類乳腺癌中細胞突變發生的機制。結合單細胞分子測序，他們分析了成千上萬的細胞。

　　研究的第一作者、遺傳系博士后研究人員王勇（Yong Wang，音譯）博士說：“單細胞基因組學領域的一個常見問題就是無法驗證在個別細胞中檢測到的突變。為了解決這一問題，我們結合了單細胞測序和靶向單分子深度測序技術。這種方法不僅可以驗證突變，還能夠檢測成千上萬細胞精確的突變頻率。”

　　研究結果揭示出不同的乳腺癌亞型顯示出不同的腫瘤多樣性。Navin說：“我們發現有兩種不同的‘分子鐘’在腫瘤生長的不同階段起作用。非整倍體重排發生于腫瘤演化的早期，并隨腫瘤的克隆擴增保持高度的穩定性。與之相反，點突變則是逐漸演變，生成了廣泛的克隆多樣性。”

　　利用靶向單分子測序，研究人員證實在腫瘤許多不同的突變發生頻率較低(<10%)。數學模型表明三陰性乳腺癌的腫瘤細胞突變率增高（13.3×），而來自雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌的腫瘤細胞則沒有。”

　　化療領域有一個重要的問題就是，耐藥突變是預先存在于腫瘤的一些稀少細胞之中，還是它們響應治療自發形成。

　　Navin說：“盡管已在細菌中對這一問題開展了數十年的研究，在大多數的人類癌癥中仍然對其知之甚少。我們的數據表明大量的不同突變有可能在化療之前就預先存在于腫瘤之中。因此，我們預計測量基因組多樣性將具有預測價值，可鑒別出哪些患者將對化療產生耐藥。”

　　研究還表明基因組多樣性或許還能用于臨床預測患者腫瘤的侵襲性、轉移和不良預后。