NatureGen：外顯子測序發現肺癌新突變基因

　　最近，來自美國幾所主要大學和俄羅斯ITMO大學的研究人員，在肺癌細胞中發現了一些新的驅動突變（driver mutations），可能用于基因靶向治療和免疫治療。相關研究結果發表在最新一期的《Nature Genetics》雜志。

　　在超過1000名肺癌或鱗狀細胞癌患者中，研究者對他們的腫瘤外顯子組序列進行研究發現，兩種常見肺癌亞型都含有體細胞突變和抗原特性，這可能會用于靶向治療或免疫治療。

　　美國和俄羅斯的研究人員在《Nature Genetics》中聲稱，他們對660名肺癌患者和484名鱗狀細胞癌患者進行了腫瘤樣本和正常樣本外顯子組測序，基于陣列的拷貝數型分析和免疫原性預測。

　　在這個過程中，該團隊檢測到了很多顯著突變基因，但只有極少數突變基因在兩個肺癌亞型中重復出現。這表明靶向的治療需要隨著亞型的不同而改變。每個腫瘤亞型中大約一半腫瘤會表達幾種不同的抗原決定簇，而這些抗原決定簇有利于免疫治療。

　　Joshua Campbell在一份報告中說，他們已經確認了幾種不同的復發突變。這些突變可能會被免疫系統識別，因此他們將可能是腫瘤疫苗強有力的“候選人”。

　　Campbell和同事利用安捷倫SureSelect外顯子組包來捕獲腫瘤和正常肺癌樣本的蛋白質編碼區域，然后通過Illumina雙末端配對序列進行測序。他們使用統計方法檢測潛在的癌癥“司機”突變（driver mutations），并通過比對正常樣本數據和近3000名正常外顯子組來過濾“乘客”突變（passenger mutations）。

　　結果表明兩個癌癥亞型之間的顯著突變基因譜不同，每種亞型都含有與吸煙有關的突變標記（mutation signatures）。

　　Campbell說：“我們需要進一步研究是什么導致基因突變，這種突變會導致某種細胞不受控制地生長，而對另一種細胞無影響。這方面的知識將幫助我們更好地理解腫瘤生長的分子通路，并幫助我們設計出更好的藥物。”

　　該團隊發現肺癌中高突變的38個基因，這其中包括PPP3CA，DOT1L和FTSJD1等疾病的以往研究中未曾發現的幾個突變基因。對于肺鱗狀細胞癌，他們發現了20種顯著突變基因，包括RASA1。在此之前，一直沒有人發現RASA1與這種亞型之間的聯系。

　　11處局部放大峰和13處局部刪除峰表明，兩種肺癌亞型都發現了六種顯著突變基因。但是大多數峰都是特定于某一個腫瘤亞型的。

　　在過去的研究中，受體酪氨酸激酶突變在肺癌中非常普遍。但是研究人員發現，在沒有酪氨酸激酶受體改變的腫瘤亞型中，基因如SOS1，VAV1，RASA1和ARHGAP35突變會非常普遍。

　　總體而言，鱗狀細胞癌與身體其他部位的癌，如膀胱癌，吸煙相關的上皮癌，以及頭頸部鱗狀細胞癌共享更多的分子特征。

　　最后，該團隊在47％的肺癌和53％的鱗狀細胞癌中，發現了五個抗原決定簇。

　　Campbell說：“一些高復發的基因突變可以產生抗原決定簇，未來的研究可能會進一步揭開免疫抑制劑和個性化疫苗的臨床表現與這些抗原決定簇之間的關系。”