NatureGenetics：靶向性抗癌藥物為何失效

　　加州大學的科學家們發現，蛋白YAP在癌癥對靶向性治療的抵抗中扮演了關鍵性作用。正常情況下，這種蛋白主要負責在發育階段驅動器官生長，在成年階段調控器官大小。

　　這項發表在Nature Genetics雜志上的研究，展示了高水平YAP幫助癌細胞生存的具體機制。研究顯示，聯合療法可以克服癌細胞對單個靶向性藥物的抵抗。

　　近年來，針對特定基因突變的癌癥藥物在臨床上取得了一定的成功。不過，患者還是會對這些療法發展出抗性。這可能是因為癌細胞采用了另一種不受藥物影響的生存機制。雖然醫生們可以在抗性出現之后選擇另一種靶向性藥物，但大多數研究者認為最好的策略是先發制人，從一開始就通過特定組合的靶向性藥物切斷癌細胞的逃生之路。

　　“我們需要預知腫瘤細胞遇到靶向性藥物之后最依賴的生存策略，”文章的資深作者Trever Bivona說。“我們希望在治療一開始就扼殺癌細胞逃生的可能。”

　　Bivona領導研究團隊在BRAF突變的肺癌細胞中，用shRNA一個個抑制了五千多種蛋白的活性。與此同時，他們用針對BRAF 缺陷的癌癥藥物vemurafenib（Zelboraf）處理細胞，以尋找對治療效果有影響的蛋白。研究顯示，針對YAP的shRNA能夠顯著提高藥物的有效性。

　　隨后，研究人員對MEK（BRAF激活蛋白）靶向藥物trametinib（Mekinist），以及其他攜帶BRAF突變的癌細胞（人類黑色素瘤、結腸癌和甲狀腺癌）進行了同樣的研究。這些研究表明，沉默YAP能夠增強vemurafenib和trametinib的治療效果。

　　研究人員還研究了攜帶RAS突變的癌細胞。存在RAS突變的癌癥特別令人頭疼，因為RAS被普遍認為是“無藥可及”的，目前還缺乏有效的靶向性治療方法。RAS蛋白也能激活MEK，但MEK靶向性藥物對RAS突變的腫瘤患者并不特別有效。

　　然而研究人員發現，在RAS突變的肺癌、黑色素瘤和胰腺癌細胞中，YAP抑制能使MEK抑制劑trametinib變得高度有效。這一結果也得到了動物實驗的支持。

　　這項研究中的臨床腫瘤樣本顯示，在患者接受任何治療之前，YAP在BRAF和RAS突變的肺癌和黑色素瘤中高度表達。腫瘤中YAP水平更高的患者，在接受BRAF或MEK抑制劑治療時效果更差。當患者對治療發展出抗性時，腫瘤的YAP水平進一步提升。

　　進一步研究表明，YAP通過一個涉及BCL-xL蛋白的機制在多種癌癥中發揮效果。BCL-xL蛋白主要負責發送信號阻止細胞自毀。癌細胞中的高水平YAP使BCL-xL持續激活，壓倒了靶向性藥物的治療作用。

　　BCL-xL抑制劑能夠大大增強vemurafenib或trametinib的療效。這說明同時靶標MEK和YAP通路，可以有效克服許多BRAF和RAS突變腫瘤對靶向性治療的抗性。BCL-xL在機體中有著很廣泛的作用，所以BCL-xL抑制劑在實際應用中可能毒性太大。Bivona準備與制藥企業進行合作，開發直接靶標YAP的化合物。