Dana-Farber/Boston兒童癌癥和血液疾病中心以及麻省大學醫學院的研究人員在《Nature Medicine》發文，將CRISPR-Cas9基因編輯應用于鐮狀細胞（貧血）病和β-地中海貧血患者自身的血液干細胞，加上今年1月他們在《Blood》發表的報告，該方法克服了先前的技術挑戰，可更高效地對血液干細胞進行編輯。
優化β地中海貧血基因編輯治療
Dana-Farber/Boston兒童癌癥和血液疾病中心以及麻省大學醫學院的研究人員在《Nature Medicine》發文，將CRISPR-Cas9基因編輯應用于鐮狀細胞（貧血）病和β-地中海貧血患者自身的血液干細胞，加上今年1月他們在《Blood》發表的報告，該方法克服了先前的技術挑戰，可更高效地對血液干細胞進行編輯。
兩項研究表明，經基因修飾的細胞生成了遺傳校正的血紅細胞和功能性的血紅蛋白。
兩篇文章的通訊作者、主治醫師Daniel Bauer 博士說：“我們認為，我們的工作定義了一種可以治愈常見血紅蛋白紊亂的策略，將基因編輯與自體干細胞移植相結合可以治愈鐮狀細胞貧血病、β-地中海貧血等其他血液疾病。”
根據世界衛生組織的數據，全世界每年懷孕或分娩332,000例鐮狀細胞貧血病和β-地中海貧血，這兩種疾病都涉及β-珠蛋白基因突變。在β-地中海貧血中，突變阻止紅細胞產生足夠的含氧血紅蛋白分子，導致貧血。在鐮刀狀細胞貧血中，突變導致血紅蛋白改變形狀，使紅細胞變形成僵硬的鐮狀，堵塞血管。
更高效的編輯
《Nature Medicine》這篇文章使用了CRISPR-Cas9技術，經麻省大學醫學院Scot Wolfe教授團隊修飾的Cas9蛋白，比以往的人類造血干細胞和祖細胞基因組編輯嘗試的效率、特異性和長期穩定性更高，新方法提高了編輯的靶向性和耐用性。
“有效地編輯血干細胞，理想的話最好接近100%，對于患者獲得持久的治療效果至關重要，”Wolfe教授說。“通過科學界多個實驗室的共同努力，我們不斷接近這一目標。我們團隊與Bauer實驗室合作，致力于提高CRISPR-Cas9技術的輸送效率和入核，以實現對整個血液干細胞群的幾乎完全治愈性編輯。”
Bauer團隊利用這一策略進行了高靶向編輯。波士頓兒童醫院之前的研究表明，BCL11A基因失活后，出生后紅細胞也能繼續生產胎兒形式的血紅蛋白。胎兒血紅蛋白不是鐮狀的，可以替代有缺陷的“成人”血紅蛋白。最近，Bauer發現了一個更安全的靶標：只在紅細胞中起作用的BCL11A基因的增強子。
“有了更高效的新方法，幾乎所有收集到的血液干細胞都得到了編輯，克服了此前的一些技術挑戰，”Bauer說。“在這項實驗中，95%以上的增強子序列拷貝以我們預期的治療方式被改變了。”
鐮狀細胞病患者血干細胞以及小鼠模型都顯示，可以產生具有足夠數量的含有胎兒血紅蛋白的紅細胞，以阻止細胞鐮狀分裂。研究小組發現，將這些被編輯的細胞注入血液，植入骨髓，產生了基因修飾的紅細胞，后來，從這些小鼠身上分離出血干細胞，再移植給其他小鼠，其他小鼠也產生了攜帶治療基因的變化。
應用于β-地中海貧血患者的血液干細胞，同樣的策略恢復了組成血紅蛋白的球蛋白鏈的正常水平。
另一項發表在《Blood》雜志上的研究使用了一種類似的基因編輯操作，以剪接突變的β-地中海貧血為目標，從而改變β-球蛋白基因附近的錯誤DNA被讀出影響β-球蛋白的組裝方式。在這項研究中，9名β-地中海貧血患者捐獻了他們的細胞。對于一些患者，麻省大學醫學院的研究小組采用了另一種酶， Cas12a，以更有效地針對他們的突變。CRISPR系統有效地編輯和恢復了每位患者血細胞的β-球蛋白的正常拼接。
研究人員正準備將他們的BCL11A增強子編輯策略應用于臨床。所以他們正在開發臨床等級的細胞產品制造擴大方案，并進行必要的安全研究，以獲得FDA批準。他們計劃從“國家心臟、肺和血液研究所”的“治愈鐮刀細胞倡議”中尋求資金，以啟動一項針對患者的臨床試驗。
Dana-Farber/Boston醫院已經開始了鐮狀細胞貧血病基因治療的臨床試驗，這種方法是通過將患者的血液干細胞暴露于慢病毒中來增加胎兒血紅蛋白的產生，慢病毒攜帶指令敲除紅細胞前體的BCL11A基因。
Dana-Farber/Boston兒童醫院的Jing Zeng和Yuxuan Wu是《Nature Medicine》文章的共同第一作者，Bauer是通訊作者。Dana-Farber/Boston兒童醫院的Shuqian Xu是《Blood》文章的第一作者，Bauer和Wolfe是本文的共同通訊作者。幾位作者已經申請了與治療性基因編輯有關的ZL。
如果該研究被證明是有益的，波士頓兒童醫院可能會獲得經濟利益，與所有研究一樣，醫院采取并將繼續貫徹所有的必要步驟，以確保研究的安全性，以及本研究所獲得信息的有效性和完整性。
原文檢索：Highly efficient therapeutic gene editing of human hematopoietic stem cells
Editing aberrant splice sites efficiently restores β-globin expression in β-thalassemia
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