Nature：向著癌癥相關mRNA開炮

　　大多數癌癥藥物都被設計來阻止細胞生長，這是癌癥的一個標志，控制細胞生成成千上萬種蛋白質的信號通路是一個受歡迎的靶標。

　　來自加州大學伯克利分校的研究人員現在發現了這一信號通路中一個有前景的新藥物靶標，其之所以具有吸引力，部分原因在于它似乎控制了機體一小部分蛋白質的生成，而這些蛋白對于調控生長和細胞增殖至關重要。

　　這一靶標是一種結合信使RNA的蛋白質，它幫助啟動了蛋白質合成，沿著生產線最終生成了一種完全組裝的蛋白。采用一種藥物阻斷這一結合蛋白可以關閉促生長蛋白翻譯，而不影響細胞內其他對生命至關重要的蛋白質。這項研究發布在7月27日的《自然》（Nature）雜志上。

　　該研究的領導者、加州大學伯克利分校分子與細胞生物學、化學教授Jamie Cate說：“如果癌細胞正在生成過多的mRNA，你可以通過阻止癌細胞利用這一mRNA來生成蛋白質由此讓它們停工。由于常規的翻譯不會利用這一結合蛋白——并不是每個mRNA都利用該蛋白，你或許能夠通過靶向它來獲得更特異的抗癌效應。”

　　這一研究發現令人感到驚喜，因為這一蛋白是一個更大的蛋白質組裝體：真核起始因子3（eIF3）的組成部分。Cate說，人們知道eIF3并對其開展了近50年的研究，沒有人懷疑過它在細胞中發揮了秘密的作用。這或許是因為只有當eIF3結合一組特異的mRNAs，其選擇性控制mRNA翻譯的能力才會被開啟。eIF3與這些mRNAs結合打開了eIF3中的一個口袋，隨后附著在mRNA的端帽上，觸發了翻譯過程。

　　Cate說：“對于我來說，就像發現了打開舊書桌中隱藏抽屜的一個秘密杠桿。這一書桌存在了大約15億年，數十年來許多人一直在研究它，而我們發現了如何觸動這一通路。”

　　Lee和Cate的研究暗示，這一神秘的杠桿（其只觸發了一部分特異的mRNAs的翻譯——有可能是細胞生成的約10,000種mRNAs中的500種）將被發現在癌癥以外的其他疾病，以及在植物和動物中均發揮至關重要的作用。

　　論文的第一作者、加州大學伯克利分校癌癥協會前博士后研究人員Amy Lee說：“查看其他的生物，如作物和致病真菌，弄清楚這一蛋白調控了哪些mRNAs將會是件令人興奮的事情。沿著這條路走下去，你可以想象找到一些方法來操控在這些不同的系統中mRNAs結合eIF3的方式。”

　　藏而不露

　　失控性細胞生長是癌癥的特點，這意味著蛋白質生產機器要高速運轉來為新細胞提供建筑材料和控制系統。因此，數十年來生物學家們一直在研究控制了基因如何轉錄為mRNA，以及如何讀取和將mRNA翻譯為功能性蛋白質的蛋白。

　　40多年前提出的一個重要觀點認為，所謂的起始蛋白必須結合每個mRNA末端的一個化學把手，通過蛋白質制造工廠——核糖體開始啟動翻譯。直到現在，eIF4E都被認為是所有的mRNA的起始蛋白。

　　Cate說：“當細胞無法控制如何利用這一化學把手時，細胞會失去控制并致癌。直到現在，人們一直認為應歸因于結合這一把手的eIF4E。”

　　早些時候，Cate和Lee發現某一部分特異的mRNAs（大多數與癌癥有關聯），是由eIF3中一種不同的蛋白質觸發了翻譯起始。此前，人們認為這一蛋白只是mRNA翻譯必需的大約十幾個通用起始因子之一。

　　然而，他們發現13個獨立蛋白的組裝體eIF3，結合了只存在于這一部分特異mRNAs上的一個獨特標簽。

　　“我們發現40多年來藏而不露的另一個蛋白，也結合了mRNAs末端的化學把手促進了翻譯。它是eIF3的一個組件，一種叫做eIF3d的蛋白，此前從未將它與結合這一化學把手聯系到一起。”

　　隨后對eIF3d采用X-射線晶體學揭示出，當eIF3結合這一mRNA標簽時必須發生結構重排，由此打開了這一秘密隔室。研究人員計劃利用冷凍電鏡開展進一步的研究定位開啟這一隔室的真正觸發器。

　　Cate說：“從根本上說，我們發現了打開這一神秘之門的按鈕，但我們真的不知道這一按鈕看起來像什么。”

　　2013年，Whitehead研究所的研究人員證實，蛋白質的生成與癌細胞賴以生存和增殖的一個高度保守的應激反應緊密相關。在小鼠癌癥模型中，靶向性治療抑制蛋白翻譯可以破壞這一生存反應，大大減慢腫瘤生長速度，并有可能使得耐藥性腫瘤對其他療法恢復敏感。他們的研究工作發表在Science雜志上。

　　2013年，來自中科院計算技術研究所生物信息學研究組，生物物理研究所等處的研究人員通過建立一個綜合性的數據分析流程，比較了poly(A)+及 poly(A)?mRNA 在正常細胞系和對應的癌癥細胞系中的表達差異，指出poly(A)?mRNA 也可能在癌癥的發生和發展中發揮著重要的作用。