Nature：經典癌信號通路新發現

　　Ras蛋白在細胞生長調控方面扮演了重要的角色，這種蛋白之所以備受矚目，主要就是因為在超過30%的癌癥中，都發現這種蛋白編碼基因的突變，因此Ras基因被稱為人類最普遍的致癌基因，Ras蛋白及其相關的信號通路也就成為了癌癥研究人員的重點之一。

　　近期來自北卡羅萊納大學Lineberger綜合癌癥研究中心，哈佛大學的研究人員發現了這一經典癌信號通路的一種替代機制，即無需突變，或者激素刺激，就能激活Ras。

　　在健康的細胞中，Ras能將激素信號傳遞到細胞內，隨即細胞作出迅速的應答――細胞生長，器官和組織發育。如果Ras出現突變，導致RAS基因長期激活這些信號，那么就會導致腫瘤的發生和發展。

　　在這項11月公布的最新研究中，研究人員發現當泛素蛋白在一特殊位點上對Ras進行修飾的時候，就能將Ras蛋白鎖定成一種激活狀態，因此研究人員認為，這種單個泛素Ras修飾過程，也稱為單泛素化(monoubiquitination)，能通過干擾另外一種GTP酶活化蛋白：GAP的活性，開啟 Ras，進入一種活性信號狀態。

　　在此之前，這篇文章的兩位作者，哈佛大學的Atsuo Sasaki 和Lewis Cantley曾研究證實，單泛素化能促進Ras活化，以及其介導的腫瘤發生過程。

　　而最新這篇文章中，第一作者Rachael Baker博士研發出了一種新方法，對Ras進行泛素修飾，繼而分析這種泛素修飾對于Ras活性會造成哪些影響。

　　結果他們發現，在一個特定位點上加上泛素修飾基團，能令Ras激活，這個過程與致癌基因突變非常相似，都會增加癌癥形成的可能性，Baker博士表示，這種反應可以通過細胞中去除泛素的酶逆轉，因此這些酶未來可成為藥物研發的靶標。

　　由于Ras和癌癥之間的密切聯系，因此研究人員一直都認為Ras是藥物研發中一個頗具吸引力的靶標。然而即使在這方面付諸了相當大的努力，但是 Ras本身現在被認為是“無成藥性(undruggable)”的，研究人員只好想其它的辦法，研發靶向活性Ras的藥物。這不僅對于癌癥治療有益，而且由于RAS基因與一些發育疾病有關，譬如努南綜合征(Noonan syndrome)，Costello綜合征，以及自身免疫性淋巴增生綜合征，因此應用范圍廣泛。

　　文章的通訊作者之一，Sharon Campbell教授總結道，“了解了泛素如何激活Ras，還只是解析這一細胞調控新機制的第一步。”

　　下一步研究人員還將詳細分析這種泛素作用在癌癥發生過程中的作用，首先是在細胞和動物中進行分析，最終將應用于癌癥患者。

　　這項工作得到了美國國立衛生研究院的資助R01CA089614(SLC)，R01GM073180-06S1(HGD)，R01GM073960和R01GM073151，R01GM41890和P01CA117969(LCC)等。

　　這一研究組此前還曾獲得GPCR信號途徑的研究突破。GPCR――G蛋白偶聯受體，介導著對多種刺激物的細胞應答。但是一直以來研究人員還不清楚特殊的應答到底是如何被調節的，這主要是由于GPCR的類型遠遠超過啟動下游信號的G蛋白heterotrimers的數量。

　　研究組成員分析含有DEP結構域的蛋白，發現了DEP結構域負責GPCR的特異性識別。他們分析了G蛋白信號途徑(RGS)蛋白Sst2的酵母調節因子，并且證實Sst2蛋白中的DEP結構域能夠與它的同類GPCR(Ste2)的結合。DEP結構域介導的結合通過替換RGS蛋白質接近它的底物(受體活化Gα亞單元)。Sst2能夠停泊在Ste2在細胞質中的尾巴上。DEP結構域介導影響因子和調節因子靶向特定的GPCR的這一發現為描述這種應答的本周、持續時間和特異性提供了一種方法。