Nature：諾獎得主時隔25年再聯手

　　羅伯特?萊夫科維茨(Robert Lefkowitz)和布萊恩?科比爾卡(Brian Kobilka)本身都是醫生，是細胞信號傳導將他們吸引到基礎生物學的研究中來，而醫學界也因此獲益匪淺。G蛋白偶聯受體GPCR是細胞通訊的核心蛋白，羅伯特?萊夫科維茨和布萊恩?科比爾卡在GPCR研究領域所取得的成果已經促成了許多藥物的研發，開辟了藥物篩選的新途徑，有望幫助人們獲得更具選擇性的新藥。上周，這兩位研究者當之無愧的獲得了本年度的諾貝爾化學獎。

　　G蛋白偶聯受體位于細胞膜中，負責將激素和神經遞質等外部信號傳入細胞，觸發一系列生化反應。這類膜蛋白組成了約800個結構密切相關的受體大家族，現有藥物中至少有30%都是靶標這類膜蛋白的。

　　上個世紀最偉大的醫學發明之一β受體阻滯劑，就是與GPCR結合通過阻斷其對腎上腺素的應答來使心臟平復的藥物，盡管發明首個成功β受體阻滯劑(普萘洛爾propranolol)的英國藥理學家James Black在當時還并不了解這些細節。

　　上世紀六十年代末，萊夫科維茨針對β2腎上腺素能受體β2AR展開了他的GPCR研究。他的研究團隊于上世紀八十年代純化出了足夠的蛋白，并進行了克隆和測序，那時科比爾卡也是團隊中的一員。萊夫科維茨發現β2AR與眼睛的光受體視紫紅質rhodopsin非常相似，暗示著二者可能屬于同一個家族。

　　隨著人們發現了越來越多的GPCR家族成員，這些蛋白很快被用于藥物研發。化學家們研發藥物的方法也發生了轉變，他們不再一一檢驗化合物對動物組織的化學作用，而是依據與GPCR的親和力在試管中篩選成千上萬的化合物。以這種方式開發的藥物包括，2007年美國FDA批準的輝瑞公司抗逆轉錄病毒藥物 maraviroc，它的作用是阻止HIV結合到細胞上。

　　在離開萊夫科維茨的團隊后，科比爾卡用了二十年時間來探索GPCR的晶體結構。他的研究團隊終于在2007年獲得了β2AR的結構。自那以后，科學家們又陸續獲得了13種GPCR的結構。去年，科比爾卡的團隊取得了令人矚目的新成果，他們獲得了β2AR的活性結構，該結構的一端連著類腎上腺素的化合物，另一端則連著細胞內部的G蛋白。

　　這些結構上的突破為藥物研發工作者提供了極大的幫助，使他們能夠開發出更有靶向性的化合物。許多藥物都會對多種緊密相關的受體產生影響，例如精神分裂癥藥物 olanzapine (Zyprexa)能對十多個GPCR產生影響。其中只有少數影響是有治療意義的，其他影響都是多余的甚至還會導致發胖等副作用。隨著可用的GPCR晶體結構越來越多，制藥公司能夠開發出更有選擇性的藥物。例如Heptares公司就開發了一種治療阿爾茨海默癥的新藥，這種藥物會作用于大腦中的一種乙酰膽堿受體，但不會影響到心臟和腸道中與該受體密切相關的其他受體。

　　萊夫科維茨還指出，GPCR并不總是與細胞內部的G蛋白綁在一起，它也能夠與β-arrestins蛋白結合。他認為這種相互作用是一些藥物產生副作用的原因。目前他正與科比爾卡合作進行研究，嘗試獲得與β-arrestin結合時的GPCR晶體結構，這將成為他們二人25年來首次共同署名的文章。不過誰都不能保證這些復雜蛋白的研究一定會成功，就像科比爾卡在上周記者招待會上說的那樣，他的堅持是基于一種“盲目的樂觀：你只要一直想著‘問題總會解決的’就行了。”