Nature：重大進展！揭示RNA中調節蛋白表達的隱藏信號

　　科學家們早就知道RNA會編碼表達蛋白的指令。組成RNA的構成單元（building block）---堿基A、U、C和G---形成了細胞中蛋白制造復合物（protein-making machinery）的藍圖。為了表達蛋白，這種復合物結合到RNA的一端上，然后沿著RNA掃描，直到它到達AUG密碼子，它是開始將遺傳密碼翻譯成蛋白的信號。

　　在掃描RNA中的第一個AUG密碼子期間，這種蛋白制造復合物經常遇到與AUG僅相差一個堿基的位點（比如AUA）。有時，蛋白合成從這些替代的起始位點開始。然而，這種蛋白制造復合物如何選擇哪個替代位點來加以使用一直是個謎。

　　在一項新的研究中，來自美國凱斯西儲大學等研究機構的研究人員描述了這種蛋白制造復合物如何選擇哪些替代性起始位點來啟動蛋白合成。相關研究結果發表在2018年7月5日的Nature期刊上，論文標題為“The helicase Ded1p controls use of near-cognate translation initiation codons in 5' UTRs”。

　　圖片來自Vossman/Wikipedia。

　　論文通信作者、凱斯西儲大學醫學院RNA分子生物學中心教授Eckhard Jankowsky博士說，“我們發現了一種機制，它能夠解釋在傳統上被認為是非翻譯的區域發生的翻譯事件和在非傳統的起始位點啟動的翻譯事件中，替代性起始位點是如何被選擇的。在過去幾年中，很明顯地，在這些區域發生的翻譯是比較普遍的，但是人們對如何從數百萬個可能的起始位點中選擇起始位點知之甚少。”

　　在這項新的研究中，Jankowsky團隊使用了一個被稱作Ded1p的酶，它是這種蛋白制造復合物的一部分。人Ded1p發生的突變與腫瘤和認知障礙有關。病毒經常靶向這個關鍵的酶來破壞細胞內部的蛋白合成。

　　Jankowsky團隊培育出具有缺陷性的Ded1p的酵母細胞。對用于蛋白合成的替代起始位點（如AUA或AAG）的使用在這些細胞中顯著增加。然而，這些細胞僅使用一小部分可能的替代位點。

　　這些研究人員發現這些細胞選擇的替代起始位點緊鄰RNA自我折疊的區域。Ded1p是一種RNA解旋酶---一種讓折疊的RNA結構去折疊的酶，但是如果它存在缺陷的話，那么它就不能夠做到這一點。如果RNA保持折疊狀態，這種蛋白制造復合物對RNA折疊結構的掃描就會停止，這會導致從附近的替代位點合成蛋白。Jankowsky說，“我們的發現揭示出一種涉及RNA折疊結構和解旋酶的簡單機制。如果一個替代性起始位點接近于RNA折疊結構，那么它將被用于開啟蛋白合成。因此，RNA折疊結構和替代性起始位點一起是從非傳統位點開始蛋白合成的信號。”

　　鑒于Ded1p存在于所有的有機體中，因此這些研究結果可能是普遍適用的。從替代性翻譯起始位點開始的蛋白合成通常會影響在RNA中的AUG密碼子之后編碼的主要蛋白的表達，因而這決定著細胞內的蛋白平衡。